课题基金基金详情
组织蛋白酶手性拟肽类抑制剂的结构优化及抑制分子机制揭示
结题报告
批准号:
20973073
项目类别:
面上项目
资助金额:
32.0 万元
负责人:
吴玉清
依托单位:
学科分类:
B0305.结构化学
结题年份:
2012
批准年份:
2009
项目状态:
已结题
项目参与者:
李洪伟、李岳、王立旭、孙健、刘星辰、党永强、李磊
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中文摘要
组织蛋白酶 (Cathepsins; Cats)是半胱氨酸蛋白酶家族的主要成员,与人体肿瘤、骨质疏松症、骨关节炎等多种重要疾病密切相关,是近年来备受关注的一类药物靶标蛋白酶。针对其作用特点,设计合成活性高、选择性强的小分子抑制剂将为这些重大疾病提供新的预防或治疗方法;而揭示Cats与手性小分子抑制剂的识别机理和抑制机制则是相关药物开发的基础。基于我们在生物相关体系分子识别及作用机理的谱学研究基础,本项目拟以小分子优化合成为基础、利用多种物理化学和结构生物学实验技术,重点解决以下两个关键问题:(1)设计合成和优化高效、高选择性手性拟肽类组织蛋白酶抑制剂;(2)揭示手性拟肽类抑制剂对组织蛋白酶活性抑制的分子机制。为以组织蛋白酶为药物靶点的药物开发奠定理论基础。
英文摘要
组织蛋白酶(Cathepsins,Cats)是一类主要存在于溶酶体的胞内蛋白酶,除了具备降解溶酶体蛋白质的主要功能外,还被认为与人体肿瘤、骨质疏松症、骨关节炎等多种重要疾病密切相关,是近年来备受关注的一类药物靶标蛋白酶。而如何设计、合成活性高、选择性强的Cats小分子抑制剂一直是该领域所面临的一个巨大挑战和难题。本项目设计合成了两个系列、具有不同P2-P3连接部位以及P3位基团的新型、高效肼腈类抑制剂,研究了它们对四种组织蛋白酶(K、B、L和S)的抑制效应及选择性:系列I中的15个拟肽肼腈类抑制剂均能高效地抑制Cat K、L的活性,对它们的抑制常数均在亚纳摩尔浓度级或更低(10E-10 ~10E-12 M);而对Cat B、S的抑制常数也均在纳摩尔浓度级(10E-9 M)或更低。通过进一步的结构优化和筛选,P3位是间位三联苯的化合物13对Cat K的抑制效应可达皮摩尔浓度级 (Ki= 3.1 pM), 是系列I中抑制效应最强的化合物;且它对Cat K和B/S的选择性在1000倍左右。基于Gold 5.10软件、利用共价对接(Covalent-docking)模型研究了抑制剂对酶抑制效应的构-效关系,详细展示了其分子机理,为进一步设计高效或高选择性小分子抑制剂奠定了理论基础。.进一步,为提高抑制剂对高同源酶Cat K和L的抑制选择性,我们设计合成了系列II抑制剂。与系列I相比,这类新型的抑制剂中P2-P3连接部位被缩短、且具有不同的P3位基团;其中化合物13’对结构十分相似的高同源酶Cat K和L的选择性被提高到320倍,同时对组织蛋白酶K和B/S的抑制选择性分别被提高到8566/1784倍, 极大地提高了其作为药物开发的可能性,使其在临床上对于骨质疏松症及相关疾病的治疗具有更强的潜在应用前景。类似地,利用共价对接模型研究了抑制剂对不同酶抑制效应的差别,详细展示了相应的结合模式和分子机理,为进一步设计高选择性抑制剂奠定基础。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
DOI:10.1021/jp200060q
发表时间:2011-05
期刊:The journal of physical chemistry. B
影响因子:--
作者:Yang Gao;M. Zhang;Huafei Zhang;Xianghui Yu;W. Kong;Xiao Zha;Yuqing Wu
通讯作者:Yang Gao;M. Zhang;Huafei Zhang;Xianghui Yu;W. Kong;Xiao Zha;Yuqing Wu
DOI:--
发表时间:--
期刊:高等学校化学学报
影响因子:--
作者:刘星辰;李洪伟;王烨;蒋坤;房学迅;吴玉清
通讯作者:吴玉清
DOI:10.1039/c1ob05372h
发表时间:2011-05
期刊:Organic & biomolecular chemistry
影响因子:3.2
作者:Bin Wang;Yang Gao;Hongwei Li;Zhi-peng Hu;Yuqing Wu
通讯作者:Bin Wang;Yang Gao;Hongwei Li;Zhi-peng Hu;Yuqing Wu
DOI:--
发表时间:--
期刊:Vibrational Spectroscopy
影响因子:2.5
作者:Zhang, Min;Zhang, Liping;Wu, Yuqing
通讯作者:Wu, Yuqing
DOI:10.1021/jp309175k
发表时间:2013-01
期刊:Journal of Physical Chemistry C
影响因子:3.7
作者:Zhang, Min;Dang, Yong-Qiang;Liu, Tian-Ying;Li, Hong-Wei;Wu, Yuqing;Li, Qian;Wang, Kai;Zou, Bo
通讯作者:Zou, Bo
人乳头瘤病毒(HPV)衣壳蛋白多级组装的多金属氧簇(POMs)调控及组装体性能研究
  • 批准号:
    21875085
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    64.0万元
  • 批准年份:
    2018
  • 负责人:
    吴玉清
  • 依托单位:
组织蛋白酶K抑制剂调控的骨代谢过程及相关动态机制和分子机理研究
  • 批准号:
    21373101
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    83.0万元
  • 批准年份:
    2013
  • 负责人:
    吴玉清
  • 依托单位:
人乳头瘤病毒(HPV)结构蛋白的体外可控杂合自组装
  • 批准号:
    91027027
  • 项目类别:
    重大研究计划
  • 资助金额:
    60.0万元
  • 批准年份:
    2010
  • 负责人:
    吴玉清
  • 依托单位:
组织蛋白酶手性拟肽类抑制剂的合成及抑制分子机制揭示
  • 批准号:
    20773051
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    10.0万元
  • 批准年份:
    2007
  • 负责人:
    吴玉清
  • 依托单位:
双变量诱导溶液中蛋白质构象变化的混合二维相关光谱研究
  • 批准号:
    20473028
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    23.0万元
  • 批准年份:
    2004
  • 负责人:
    吴玉清
  • 依托单位:
手性修饰生物功能分子与蛋白质分子识别相互作用的光谱学研究
  • 批准号:
    20373017
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    25.0万元
  • 批准年份:
    2003
  • 负责人:
    吴玉清
  • 依托单位:
含硒抗体酶活性部位结构及作用机理的光谱学研究
  • 批准号:
    20003004
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
  • 资助金额:
    17.0万元
  • 批准年份:
    2000
  • 负责人:
    吴玉清
  • 依托单位:
国内基金
海外基金