证实并功能分析转录因子FOXO3A调节的靶microRNA

批准号：

30971627

项目类别：

面上项目

资助金额：

32.0 万元

负责人：

毛泽斌

依托单位：

北京大学

学科分类：

基因表达及非编码序列调控

结题年份：

2012

批准年份：

2009

项目状态：

已结题

项目参与者：

陈颢、牛晓华、卓德祥、陈丽婷、白俊海

关键词：

表达调控 miR-99a FOXO3A

项目摘要

结项摘要

项目成果

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中文摘要

FOXO3A在细胞增殖、细胞凋亡、DNA损伤修复以及抗氧化应急等过程中起着重要作用。尽管具体机制仍不清楚，毋庸置疑，FOXO3A对多种靶基因表达的协调调节是其实现上述功能的重要途径。近来研究显示：microRNA在细胞中具有重要的生理功能。那么，转录因子FOXO3A是否通过调节microRNA的表达来实现其功能呢？本课题通过microRNA芯片筛选出FOXO3A活化后差异表达microRNA,并选择其中一个表达显著升高的miR-99a做详细研究.首先,我们将克隆miR-99a DNA调节序列,通过缺失分析、点突变、EMSA和染色质免疫共沉淀技术证实FOXO3A直接调节miR-99a表达.然后, 根据FOXO3A在细胞中的作用,分析其靶miR-99a的功能并证实miR-99a调节的靶基因, 这不仅为揭示FOXO3A在细胞中的作用机制提供新线索，而且对于解读细胞中基因表达调控网络也具有重要意义

英文摘要

microRNA (miRNA)在肿瘤的发生发展过程中起着重要作用. miRNA 主要通过调节靶基因表达实现其功能。目前，关于它们在信号传导中的作用还知之甚少。在本研究中，我们证实在肾癌细胞（RCC）中PI3K/Akt通路可调节miR-30的表达。我们的结果显示：抑制Akt所导致的FOXO3a活化可转录上调miR-30d表达。过表达miR-30d可抑制RCC增值，诱导细胞凋亡，提示miR-30d是一肿瘤抑制子。通过分析miR-30d下游靶基因，我们发现：miR-30d可通过影响mRNA稳定性转录后调节癌蛋白MTDH表达。此外，我们发现，FOXO3a可下调MTDH表达，并且FOXO3a对MTDH的调节依赖于miR-30d. 因此，我们的研究不仅揭示了一条新的信号通路，即： Akt/FOXO/miR-30d/MTDH，而且还证实miR-30d具有肿瘤抑制功能，这为RCC的治疗提供了一个新的潜在靶点。

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miR-30d诱导肾癌细胞凋亡及其Akt/FOXO 通路对它的表达调控研究