小胶质细胞在脊髓背角突触传递可塑性变化中的作用及其机制

脊髓小胶质细胞在病理性疼痛中起重要作用，但机制尚不清楚。本项目研究了小胶质细胞在脊髓背角痛觉突触传递可塑性中的作用。主要发现如下：（1）小胶质细胞决定脊髓背角C纤维突触传递可塑性的方向，即在强烈痛刺激作用下，激活小胶质细胞，在C纤维突触形成长时程增强（LTP），而抑制小胶质细胞则形成LTD。Src-家族激酶（SFKs）在其中起关键作用。（2）BDNF通过激活脊髓背角小胶质细胞引起脊髓背角C纤维诱发电位LTP。脊髓局部施以BDNF可直接引起C纤维诱发电位的晚期LTP。小胶质细胞的抑制剂和SFKs的抑制剂完全阻断BDNF引起的LTP和外周神经损伤引起的触诱发痛。（3）坐骨神经周围给予rrIL-1通过激活脊髓小胶质细胞的SFKs引起触诱发痛。坐骨神经施以rrIL-1β (1000 ng/L)可引起长达50天的双侧触诱发痛，双侧脊髓背角的小胶质细胞的激活和SFKs磷酸化。而小胶质细胞的抑制剂和SFKs的抑制剂可完全阻断rrIL-1β的作用。上述发现表明，小胶质细胞内SFKs的磷酸化对小胶质细胞的激活起关键作用；小胶质细胞的活化通过引起脊髓背角C纤维突触LTP导致病理性疼痛（4）我们曾报道，外周神经损伤不仅引起病理性疼痛，还抑制海马LTP，导致工作记忆障碍(Ren WJ et al., 2011，Neuropsychopharmacology 36:979-992)，但其机制尚不清楚。我们发现，在SNI术后7天海马CA1区椎体细胞的树突和树突棘较假手术组明显减少，NMDA受体电流明显下降，而脊髓背角NK1阳性投射神经元的树突和树突棘明显增多，NMDA受体电流也显著增大。这意味着，外周神经损伤后海马神经元的突触联系减少，而脊髓背角神经元的突触联系增多。这可能是病理性疼痛和工作记忆障碍的结构基础。我们将进一步探讨产生这一差异的细胞和分子机制。