逆境胁迫法从海底热液口共生微生物中发现免疫抑制和抗感染活性成分的研究

How to induce chemodiversity and bioactivities of natural .products represents a problem for the bio-mining the nature resources. Understanding the two important mechanisms of microbe-host interaction and detoxifcation in hydrothermal vent symbionts allows us to develop two stress-driven strategies. One strategy is metal stress in order to induce chemodiversity, another is co-culture dual stress in order to induce bioactivities. After fermentation, metabolites will be isolated as much as possible. Hyphenated technique of LC/CD is used for determination of absolute structures. All isolates will subject to kinetic cellular phenotypic model and RNA binding experiments to screen for immunosuppressive and anti-infective activities. This project encompasses research strategies of inducing bioactive natural products.

如何诱导天然产物的化学多样性和活性靶向性是天然药物化学研究的重点和难点问题。基于对海底热液口共生微生物的解毒和共生两种机制的认识，总结前期我们在逆境胁迫二次代谢产物的研究成果，提出a）利用热液口微生物独特的解毒机制建立金属胁迫法，诱导天然产物的化学多样性；b）利用热液口微生物的共生机制建立共培养双向胁迫法，诱导化合物的免疫抑制和抗感染的活性靶向性。对扩增培养的微生物二次代谢产物进行系统地分离鉴定，运用LC/CD实验与计算模拟结合的方法，在线确定微量化合物的绝对构型。在提高化合物化学多样性和活性靶向性的基础上，采用细胞动力学模型等方法进行免疫抑制和抗感染活性的筛选和研究。本课题对天然活性物质的诱导发现模式进行了创新性探讨。

海洋极端环境是一个在天然药物化学领域仍未被足够认识和研究的潜在活性化合物的新颖来源。在热液口极端环境下，如高压、高盐、少溶解氧等恶劣环境，海洋微生物包括海洋放线菌和真菌却生长很繁盛。海洋热液口微生物由于长期生长在重金属的压力胁迫下，进化出了独特的适应能力。这类微生物能迅速适应金属压力的变化，为压力胁迫新颖天然产物的发现提供了可能。在该项目的研究中我们采用了金属压力胁迫为主的诱导沉默基因表达的方法从一系列热液口分离得到的微生物中胁迫产生了结构新颖的新化合物，部分化合物显示了良好的抗肿瘤和抗感染活性。我们还重点研究了海洋真菌二次代谢产物，其中部分新化合物显示了很强的生物活性。在总结金属胁迫诱导生物合成途径规律的基础上提出了“金属切换阀”的概念，并在很多海洋微生物的胁迫研究中得到成功的应用，分离得到了很多结构奇特的新化合物。比如胁迫产物1β,5α,6α,14-tetraacetoxy-9α-benzoyloxy-7β H-eudesman-2β,11-diol 和4α,5α-diacetoxy-9α-benzoyloxy-7βH-eudesman-1β,2β,11, 14-tetraol有着高度氧化的倍半萜结构，而胁迫产物aspergstressin则出现了一个罕见的杂帖翻转骨架。很多新化合物在抗菌、抑制乙酰胆碱酯酶、抗肿瘤和抑制酪氨酸酶等方面表现了不俗的潜力。成果已经发表SCI论文25篇，期刊包括Chemistry-a European Journal、Marine Drugs、Marine Biotechnology、Applied Microbiology and Biotechnology、Organic & Biomolecular Chemistry等。

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