TLRs/Nur77信号通路在帕金森氏病发病机制中的作用及他汀药物的干预研究

炎症免疫反应在神经退化性脑疾病中如帕金森氏病起到重要的作用，并逐渐引起学者的高度注意，并且不同的抗炎的药物可能延缓帕金森氏病的进展。我们的研究发现，他汀药物对帕金森氏病的动物和细胞模型有明显的细胞保护作用，其降低了6-OHDA诱导PC12细胞的死亡，同时下调6-OHDA损伤PC12细胞所产生的白介素（IL-6）、环氧化酶（COX2）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）等炎性介质。6-OHDA诱导的PC12细胞下调多巴胺转运蛋白(DAT)、酪氨酸羟化酶(TH)的表达，加入他汀药物后DAT、TH表达增高。研究还发现，信号通路PI3K/Akt在帕金森氏病的细胞模型中表达下调，而Caspase-3 的表达明显上调并诱导了多巴胺神经元的细胞凋亡；他汀药物能明显逆转上调的Caspase-3信号通路，但加用PI3K的抑制剂LY294002后他汀类药物下调Caspase-3表达的作用则被抑制，表明他汀类药物的神经保护作用是PI3K依赖性的。此外，研究还发现，Toll like receptor 4（TLR-4）和Nur77在帕金森氏病的动物和细胞模型中的表达明显上调，同时经流式细胞检测TLR-4在帕金森氏患者的外周血中也明显增加，其诱导的其它下游信号通路正在整理成文中。在该项目资助下，以通讯作者已在Progress in Neurobiology (5-year impact factor: 10.33)，CNS Neuroscience & Therapeutics (impact factor: 4.5), PLoS One (Impact factor: 3.78)以及Neuroimmunomodulation等杂志发表四篇论文，并培养了数名博士、硕士研究生，多人获得中山大学优秀博士研究生、2013年首届国家奖学金等奖项。