肠道共生菌F.prausnitzii胞外囊泡促进Treg细胞分化抑制IBD肠道炎症的机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    81870373
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    57.0万
  • 负责人：
    张婷
  • 依托单位：
    上海交通大学
  • 学科分类：
    H0304.消化道内环境紊乱、黏膜屏障障碍及相关疾病
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2022-12-31

项目摘要

Gut microbiota dysbiosis plays important role in the pathogenesis of inflammatory bowel diseases (IBD). Normal gut microbiota can regulate the proliferation and differentiation of intestinal Treg cells to maintain intestinal immune homeostasis. The effect of F. prausnitzii (Fp) in the regulation of intestinal immunity in IBD is unclear. Our previous data showed that Fp was significantly decreased in IBD patients compared to the healthy subjects, and extracellular vesicles (EVs) isolated from Fp culture induced CD4+Foxp3+ Treg cell differentiation and IL-10 production. We hypothesized that the Fp secreted EVs carrying bacterial components promotes CD4+Foxp3+ Treg cell differentiation and proliferation, resulting in IL-10 production and inhibits intestinal inflammation. We will firstly examine the effect of Fp EVs on intestinal inflammation in DSS induced experimental colitis in mice. Secondly, we will co-culture Fp EVs with naive mice CD4+ T cells to analyze the impact of Fp EVs on CD4+Foxp3+ Treg cell differentiation. Finally, we will investigate the mechanisms of the induction of CD4+Foxp3+ Treg cell differentiation by Fp EVs through blocking toll-like receptor 2 (TLR2) signaling in CD4+ T cells in vitro and TLR2 knockout mice in vivo. Our study will provide experimental evidences to reveal the roles of Fp in the pathogenesis of IBD, and suggest the potential application of bacteria EVs-based treatment in the future.
肠道菌群失调是炎症性肠病（IBD）始动和持续的重要因素。正常肠道菌群可调节肠道Treg细胞分化来维持肠道免疫稳态。肠道共生菌F.prausnitzii（Fp）在IBD中的免疫调控作用尚不明确。我们前期研究显示Fp在IBD患者中明显减少，且Fp源胞外囊泡（EVs）可诱导小鼠Treg细胞分化，促进IL-10表达。我们假说Fp源EVs可传递细菌抗原诱导CD4+Foxp3+Treg细胞分化，产生IL-10抑制炎症。本项目将以DSS诱导小鼠结肠炎模型来研究Fp源EVs对肠道炎症的抑制作用；将Fp源EVs与小鼠脾脏和淋巴结CD4+T细胞共培养，研究Fp源EVs对CD4+Foxp3+T细胞分化的作用；通过阻断CD4+T细胞TLR2和TLR2基因敲除小鼠探讨Fp源EVs诱导CD4+Foxp3+T细胞分化的分子机制，为揭示Fp在IBD中的作用机制提供理论基础，为开发基于肠道菌群EVs的治疗方法提供实验依据。

结项摘要

肠道菌群失调是炎症性肠病（IBD）始动和持续的重要因素。正常肠道菌群可调节肠道Treg细胞分化来维持肠道免疫稳态。在DSS诱导结肠炎前，给予C57BL/6小鼠口服Fp-EVs (100 ~ 400 μg) 5天。分析体重、粪便状况、结肠长度和组织病理学。RT-PCR和ELISA检测促炎细胞因子。Western blotting检测结肠组织中的紧密连接蛋白(TJs)。流式细胞术检测固有层淋巴细胞(LPLs)中调节性T细胞(Treg)比例。超离分离得到的Fp-EVs呈典型的双凹盘状，平均直径172 nm。在动物实验中，Fp-EVs治疗可减少dss诱导的小鼠体重减轻、疾病活动指数(DAI)评分、结肠长度缩短、组织学损伤和中性粒细胞浸润。Fp-EVs可降低DSS治疗小鼠促炎细胞因子、白细胞介素-6 (IL-6)、IL-1β和肿瘤坏死因子(TNF)-α的表达。Fp-EVs可上调结肠炎小鼠结肠组织中occludens (ZO)-1、Occludin蛋白的表达，增加Treg细胞的比例。我们的研究结果表明，Fp-EVs通过调节肠黏膜屏障功能和免疫特性来减弱dss诱导的结肠炎。

项目成果

期刊论文数量（6）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Exclusive Enteral Nutrition Exerts Anti-Inflammatory Effects through Modulating Microbiota, Bile Acid Metabolism, and Immune Activities.
独家肠内营养通过调节微生物群、胆汁酸代谢和免疫活动发挥抗炎作用
  • DOI：
    10.3390/nu14214463
  • 发表时间：
    2022-10-24
  • 期刊：
    NUTRIENTS
  • 影响因子：
    5.9
  • 作者：
    Xiao, Fangfei;Gao, Xuefeng;Hu, Hui;Le, Jun;Chen, Yongheng;Shu, Xingsheng;Liang, Ziwei;Xu, Yang;Wang, Yizhong;Zhang, Ting
  • 通讯作者：
    Zhang, Ting
Pediococcus pentosaceus CECT 8330 protects DSS-induced colitis and regulates the intestinal microbiota and immune responses in mice.
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  • DOI：
    10.1186/s12967-022-03235-8
  • 发表时间：
    2022-01-15
  • 期刊：
    Journal of translational medicine
  • 影响因子：
    7.4
  • 作者：
    Dong F;Xiao F;Li X;Li Y;Wang X;Yu G;Zhang T;Wang Y
  • 通讯作者：
    Wang Y
Gut Microbiota Dysbiosis Is Associated with Altered Bile Acid Metabolism in Infantile Cholestasis
肠道微生物群失调与婴儿胆汁淤积的胆汁酸代谢改变有关
  • DOI：
    10.1128/msystems.00463-19
  • 发表时间：
    2019-11-01
  • 期刊：
    MSYSTEMS
  • 影响因子：
    6.4
  • 作者：
    Wang, Yizhong;Gao, Xuefeng;Zhang, Ting
  • 通讯作者：
    Zhang, Ting
Characteristics and management of children with Clostridiodes difficile infection in a tertiary pediatric hospital from China.
国内某三级儿科医院儿童艰难梭菌感染特点及处理分析。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2022
  • 期刊：
    Braz J Infect Dis
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Li XL;Xiao FF;Li YR;Hu H;Xiao YM;Xu Q;Li D;Yu GJ;Wang YZ;Zhang T
  • 通讯作者：
    Zhang T
Bifidobacterium longum CECT 7894 Improves the Efficacy of Infliximab for DSS-Induced Colitis via Regulating the Gut Microbiota and Bile Acid Metabolism.
长双歧杆菌 CECT 7894 通过调节肠道微生物群和胆汁酸代谢提高英夫利昔单抗治疗 DSS 诱导的结肠炎的疗效
  • DOI：
    10.3389/fphar.2022.902337
  • 发表时间：
    2022
  • 期刊：
    FRONTIERS IN PHARMACOLOGY
  • 影响因子：
    5.6
  • 作者：
    Xiao, Fangfei;Dong, Fang;Li, Xiaolu;Li, Youran;Yu, Guangjun;Liu, Zhanju;Wang, Yizhong;Zhang, Ting
  • 通讯作者：
    Zhang, Ting

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  • 作者：
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  • 通讯作者：
    刘静波

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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