FAF1在HSP70促进心肌细胞应激适应中的作用及其分子机制

高负荷应激导致心肌细胞损伤甚至死亡是多种心脏疾病发生发展的重要病理学基础。研究应激适应的生物学机制及其分子基础，对于发现有效促进心肌细胞抗御多种不良因素，阻抑心脏应激损伤发生的生物学途径具有重要意义。本项目通过系统研究，建立了分别以间歇性温和应激和低浓度糖皮质激素慢性作用所诱导的大鼠心肌细胞应激适应的动物和细胞模型，发现了应激适应机制的建立过程中HSP70持续高水平的表达规律及其对心肌细胞的保护作用。进一步的研究表明，应激状态下心肌细胞中FAF1高表达，直接诱导细胞凋亡Fas通路高度活化，DISC形成增多，caspase-8介导的细胞凋亡率显著增加。应激适应中高表达的HSP70与FAF1之间具有相互作用，其相互作用位点在于181-381。HSP70与FAF1的相互作用竞争性地阻抑了FAF1与FAS的结合，继而导致DISC的形成减少，有效缓解应激所导致的FAS通路的活化及细胞凋亡率的增加。调控FAF1或HSP70表达水平的改变对FAS-FAF1相互作用及DISC形成均具有重要影响。研究结果提示，FAF1在HSP70阻抑应激心肌细胞凋亡Fas通路中具有重要调控作用。这不仅为揭示 HSP70 促进心肌细胞应激适应的分子机制提供了重要依据，而且开拓防治应激致心血管损伤的新的医学途径具有重要的现实意义。