冷通道(TRPM8)调控血压及血管功能的分子机制

批准号：

31071006

项目类别：

面上项目

资助金额：

33.0 万元

负责人：

祝之明

依托单位：

中国人民解放军第三军医大学

学科分类：

循环与血液生理

结题年份：

2013

批准年份：

2010

项目状态：

已结题

项目参与者：

赵志钢、钟健、罗志丹、何洪波、马丽群、马双陶、王利娟

关键词：

瞬时受体电位M8型通道冷应激血管功能血压

项目摘要

结项摘要

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中文摘要

寒冷是导致或加重高血压等心血管疾病的重要环境因素。我们既往在NSFC资助下建立了冷应激诱导的高血压模型，并探讨了其血管功能损害的特征，发现冷应激介导的钙内流对钙拮抗剂不敏感，我们最近发现瞬时受体电位M8型通道(TRPM8)，也称之为冷通道在高血压大鼠血管组织中TRPM8表达水平显著高于正常血压大鼠，但TRPM8在血压和血管功能调控中的作用及与高血压发病机制的联系并不清楚。为此，我们提出如下理论假说：TRPM8可通过改变血管细胞内钙信号参与血压和血管功能的调控，并在冷刺激诱导的高血压中发挥重要作用。本项目拟采用TRPM8转基因和基因敲除小鼠从整体动物、离体血管组织和内皮细胞水平，应用植入子遥测动态监测清醒小鼠的24h血压，用微血管张力仪检测血管功能，细胞分子生物学方法检测TRPM8及钙依赖的激酶及eNOS的变化，阐明TRPM8调控血压和血管功能的分子机制,为心血管病防治提供理论依据。

英文摘要

寒冷是导致或加重高血压等心血管疾病的重要环境因素。我们最近发现感受寒冷的瞬时受体电位M8型通道（TRPM8）在高血压大鼠血管组织中表达异常，但TRPM8在血压和血管功能调控中的作用及高血压发病机制的联系并不清楚。本项目采用TRPM8激动剂薄荷醇长期饮食干预TRPM8-/-小鼠和野生型小鼠，从整体动物、离体血管组织和血管平滑肌细胞水平研究TRPM8对血压的调控。应用植入子动态监测清醒小鼠的24h血压，用微血管张力仪检测血管功能。主要研究成果如下：1. 明确了TRPM8主要在血管平滑肌细胞上表达，激活后具有调节细胞钙信号的功能。2. 明确了薄荷醇长期干预降低阻力动脉（肠系膜动脉）对缩血管物质的反应性。薄荷醇舒张血管的机制是抑制RhoA/ROCK信号通路。3. 发现长期薄荷醇干预降低野生型小鼠血压，而对TRPM8-/-小鼠血压无显著影响。薄荷醇长期干预降低自发性高血压大鼠（SHR）的血压。4. 通过随机-双盲-安慰剂对照的临床试验证实了TRPM8激动剂薄荷醇能有效预防高血压前期和改善血管功能。本课题已按计划完成全部研究内容，已发表SCI论文1篇（Diabetes, IF:7.895），另一篇已被接收（Hypertension, IF:6.873）。培养博士生2名（其中1名已毕业，1名在读）。

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Transient receptor potential vanilloid 1 activation enhances gut glucagon-like peptide-1 secretion and improves glucose homeostasis.