Sirt6调控肥大细胞NF kB/AP-1及相关炎症微环境抑制左心室缺血再灌后纤维化重塑的机制研究

批准号:
81670249
项目类别:
面上项目
资助金额:
57.0 万元
负责人:
蒋维
依托单位:
学科分类:
H0202.心肌损伤、修复、重构和再生
结题年份:
2020
批准年份:
2016
项目状态:
已结题
项目参与者:
吴思思、陈红英、喻梅星、汪潇潇、邝江莹、李如利、吴瑶、蒲诗云、申晶
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中文摘要
Sirt6是与衰老和炎症密切相关的核去乙酰化酶。心梗后左室发生的炎症修复重塑是心梗后心血管事件的主要诱因。肥大细胞是心梗修复过程中维持炎症微环境平衡、调节纤维化重塑的关键免疫细胞。我们拟在Sirt6保护心脏急性缺血/再灌损伤研究的基础上,构建Sirt6+/-小鼠冠脉左前降支结扎诱导的左室纤维化重塑模型以及离体培养的Sirt6敲除和过表达的小鼠肥大细胞活化模型,研究Sirt6通过直接抑制肥大细胞活化,进而间接抑制成纤维细胞功能和纤维化重塑的创新作用模式。进一步利用IP/coIP、EMSA及ChIP等实验技术,探索Sirt6与肥大细胞NF kB/AP-1的相互作用,阐明NF kB/AP-1招募Sirt6至下游促炎因子基因的启动子区,减低H3K9的乙酰化状态,抑制促炎基因的转录和表达,进而改善炎症微环境、抑制成纤维细胞活化,拮抗心梗损伤后纤维化重塑的作用及机制,为心梗重塑的防治提供新的治疗策略。
英文摘要
Sirt6 is a deacetylase in nuclear closely related to aging and inflammation. The inflammatory repair and remodeling in left ventricles after myocardial infarction is a major cause of cardiovascular events in the prognosis of myocardial infarction. Mast cells are the key immune cells in maintaining the homeostasis of the inflammatory microenvironment, and regulating the fibrotic remodeling in the repair process after myocardial infarction. By using a left ventricular fibrotic remodeling mouse model induced by left anterior descending coronary artery ligation in Sirt6+/- and WT mice, as well as the activated cell models of primary cultured murine mast cells with Sirt6 gene knockout or overexpression, we propose to reveal a new protection of Sirt6 against cardiac remodeling by suppressing the activation of mast cells directly, and then inhibiting the functions of fibroblasts and fibrosis remodeling stirred by inflammatory stimuli indirectly. We further explore the interaction between Sirt6 and NF kB/AP-1 in mast cells by using IP/coIP, EMSA and ChIP experiments, to reveal how NF kB/AP-1 recruits Sirt6 to the promoter regions of their downstream proinflammatory cytokine genes, and then reducing H3K9 acetylation levels to suppress the transcription and expression of the proinflammatory genes. Furthermore, Sirt6 improves the inflammatory microenvironment, inhibits fibroblast activation and antagonizes fibrotic remodeling injury after myocardial infarction. Our study will provide a new therapeutic strategy for the treatment of fibrotic remodeling after myocardial infarction by Sirt6 activation.
心梗后左室发生的炎症修复重塑是心梗后心血管事件的主要诱因。肥大细胞是心梗修复过程中维持炎症微环境平衡、调节纤维化重塑的关键免疫细胞。Sirt6是与衰老和炎症密切相关的核去乙酰化酶。本项目主要研究Sirt6基因通过表观遗传途径调节肥大细胞功能调控心梗后纤维化和重塑的具体分子机制。建立心脏冠状动脉左前降支结扎(LAD)1小时,再灌4周诱导左心室心梗重塑的模型,发现心梗区域发生显著的纤维化,其程度与纤维化组织浸润的肥大细胞数量、心脏组织细胞核蛋白的NF-kB 和AP-l蛋白水平呈正相关关系,与心脏组织细胞核蛋白的Sirt6水平和心功能呈负相关关系。利用SIRT6基因敲除杂合子小鼠(SIRT6+/-),发现Sirt6基因敲除加重LAD诱导的心梗心肌纤维化病变,肥大细胞浸润增加。单克隆抗三硝基苯基IgE(TNP)和补体5α分别刺激离体培养的骨髓来源肥大细胞,Sirt6基因敲除增强其增殖、迁移和颗粒释放;过表达Sirt6 RESCUE Sirt6+/-小鼠肥大细胞,显著抑制其活化。收集TNP或补体5α刺激WT、Sirt6+/-和Sirt6过表达RESCUE的Sirt6+/-小鼠肥大细胞的培养上清液分别培养心脏成纤维细胞,发现SIRT6+/-肥大细胞的上清液促成纤维细胞增殖、迁移和表型转换的作用强于WT和RESCUE的Sirt6+/-小鼠肥大细胞。机制研究方面,发现肥大细胞核内的Sirt6与炎症相关转录因子NF kB/AP-1之间存在直接的相互作用,进而被NF kB/AP-1招募至它们下游的IL-6、TNF-α和MCP-1基因的启动子区,通过组蛋白去乙酰化作用减低这些基因启动子区的H3K9的乙酰化水平及其与NF kB 亚基p65和AP-1亚基c-Fos 和c-Jun 的结合力,从而抑制肥大细胞炎症因子的转录和生成、改善心梗局部组织的炎症微环境,实现缓解心梗纤维化重塑的作用。我们的研究在世界上首次提出在心梗后炎症重塑过程中,Sirt6通过创新的表观遗传机制调节纤维化重塑所必需的炎症微环境的核心细胞-肥大细胞的功能,间接实现对纤维化重塑的主要功能细胞-心脏成纤维细胞的调控,从而抑制纤维化重塑病变。研究结果为心脏缺血性疾病诱导的重塑病变的防治提供新的治疗靶点及策略。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
DOI:10.1016/j.toxlet.2016.11.003
发表时间:2016-12
期刊:Toxicology letters
影响因子:3.5
作者:Yao Wu;Hong-ying Chen;Ruli Li;Xiaoxiao Wang;He Li-;Juan-juan Xin;Zhiqiang Liu;Sisi Wu;Wei Jiang;Ling Zhu
通讯作者:Yao Wu;Hong-ying Chen;Ruli Li;Xiaoxiao Wang;He Li-;Juan-juan Xin;Zhiqiang Liu;Sisi Wu;Wei Jiang;Ling Zhu
Irisin alleviates pressure overload-induced cardiac hypertrophy by inducing protective autophagy via mTOR-independent activation of the AMPK-ULK1 pathway
Irisin 通过 AMPK-ULK1 通路的 mTOR 独立激活诱导保护性自噬,从而减轻压力超载引起的心脏肥大
DOI:10.1016/j.yjmcc.2018.07.250
发表时间:2018-08-01
期刊:JOURNAL OF MOLECULAR AND CELLULAR CARDIOLOGY
影响因子:5
作者:Li, Ru-Li;Wu, Si-Si;Jiang, Wei
通讯作者:Jiang, Wei
Irisin ameliorates angiotensin II-induced cardiomyocyte apoptosis through autophagy
鸢尾素通过自噬改善血管紧张素 II 诱导的心肌细胞凋亡
DOI:10.1002/jcp.28382
发表时间:2019-10-01
期刊:JOURNAL OF CELLULAR PHYSIOLOGY
影响因子:5.6
作者:Li, Ruli;Wang, Xiaoxiao;Jiang, Wei
通讯作者:Jiang, Wei
Cucurbitacin I induces cancer cell death through the endoplasmic reticulum stress pathway
葫芦素 I 通过内质网应激途径诱导癌细胞死亡
DOI:10.1002/jcb.27570
发表时间:2019-02-01
期刊:JOURNAL OF CELLULAR BIOCHEMISTRY
影响因子:4
作者:Li, He;Chen, Hongying;Zhu, Ling
通讯作者:Zhu, Ling
Inhibition of Sirt6 suppresses tumor growth by inducing G1/S phase arrest in renal cancer cells.
抑制 Sirt6 可通过诱导肾癌细胞 G1/S 期停滞来抑制肿瘤生长。
DOI:--
发表时间:2019
期刊:International journal of clinical and experimental pathology
影响因子:1.4
作者:Yu Ding;Sisi Wu;Yuwei Huo;Xuemei Chen;Li Chai;Yan Wang;Xiangxiu Wang;Guonian Zhu;Wei Jiang
通讯作者:Wei Jiang
MANF调控ACTIN聚合抑制巨噬细胞迁移体形成并减弱炎症微环境中巨噬细胞与血管平滑肌细胞的相互作用进而拮抗高血压血管重塑的机制研究
- 批准号:--
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:52万元
- 批准年份:2022
- 负责人:蒋维
- 依托单位:
SIRT6调控血管平滑肌细胞RUNX2及其下游BMP-2-BMP受体信号通路抑制肾衰血管钙化的机制研究
- 批准号:82070299
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:55万元
- 批准年份:2020
- 负责人:蒋维
- 依托单位:
Sirt6调控心肌细胞p53及其下游相关氧化应激和死亡信号通路抑制阿霉素心肌损伤的机制研究
- 批准号:81870221
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:57.0万元
- 批准年份:2018
- 负责人:蒋维
- 依托单位:
Adiponectin与内质网应激-自噬通路相互作用调节心脏肥大的机制研究
- 批准号:31271226
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:80.0万元
- 批准年份:2012
- 负责人:蒋维
- 依托单位:
受体活性修饰蛋白胞外域保守的半胱氨酸残基的功能及其参与心脏缺血预处理保护的作用研究
- 批准号:31071001
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:33.0万元
- 批准年份:2010
- 负责人:蒋维
- 依托单位:
半胱氨酰白三烯类及其受体调节心肌缺血/再灌注损伤后心室重塑的机制研究
- 批准号:30871017
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:32.0万元
- 批准年份:2008
- 负责人:蒋维
- 依托单位:
国内基金
海外基金
