受体活性修饰蛋白胞外域保守的半胱氨酸残基的功能及其参与心脏缺血预处理保护的作用研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    31071001
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    33.0万
  • 负责人：
    蒋维
  • 依托单位：
    四川大学
  • 学科分类：
    C1101.循环与血液生理
  • 结题年份：
    2013
  • 批准年份：
    2010
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2011-01-01 至2013-12-31

项目摘要

受体活性修饰蛋白（RAMPs）是降钙素受体样受体（CRLR）定位和执行功能必需的辅助蛋白。我们已证实RAMP1胞外域的半胱氨酸残基（Cys）二硫键联接方式为II-IV，III-VI和I-V，CysII和CysVI间片段是执行其正常功能的核心功能片段，CRLR/RAMPs在心血管疾病组织上调并伴信号转导能力增强。本研究拟利用分子生物学和生物信息学手段，阐明RAMPs胞外域Cys与其构象和功能的关系，筛选它们的核心功能片段，并阐明这些核心功能片段对CRLR功能的调节及参与转导信号的机制等生物学意义，克隆RAMPs核心功能片段表达序列，转基因表达增强CRLR/RAMPs核心功能片段的信号转导能力，在细胞缺氧/复氧和小鼠缺血/再灌注模型上，探讨RAMPs核心功能片段的病理生理学意义，评价它们预保护心脏缺氧/缺血损伤的作用及分子信号通路，为CGRP家族及其信号转导参与心脏疾病保护的研究提供新理论。

结项摘要

受体活性修饰蛋白（RAMPs）是降钙素受体样受体（CRLR）定位和执行功能必需的辅助蛋白，在心血管疾病组织上调并伴信号转导能力增强。我们已证实RAMP1胞外域的半胱氨酸残基（Cys）二硫键联接方式为II-IV，III-VI和I-V，CysII和CysVI间片段是执行其正常功能的核心功能片段。本项目根据人胶原ⅩⅧ cDNA 序列自身信号肽与已克隆得到的RAMP2和RAMP3胞外域序列分别连接，得到表达分泌型RAMP2-4C多肽（sRAMP2-4C）和RAMP3-4C多肽（sRAMP3-4C）的质粒，进而得到分泌型sRAMP2-4C和sRAMP3-4C蛋白。利用胰蛋白酶水解的蛋白酶解图谱分析法和马尔迪质谱分析酶解片段，发现RAMP2的胞外域半胱氨酸残基之间二硫键的具体结合方式与RAMP1类似，为CysII和CysIV、CysIII和CysVI；RAMP3的胞外域半胱氨酸残基之间二硫键的具体结合方式也与RAMP1类似，为CysI和CysV、CysII和CysIV，及CysIII和CysVI。利用胞外域只含两个半胱氨酸的各种RAMP2/3的突变体，与人CRLR共转染细胞，观察到RAMP2/3的胞外域部分只需保留一个二硫键（如CysII-CysIV或CysIII-CysVI），仍可辅助CRLR在细胞膜上表达并实现信号转导，提示CysII-CysIV或CysIII-CysVI之间的氨基酸残基序列是RAMP2/3产生生物学效应的最小片段；构建保留CysII到CysVI完整区域的RAMP2和3的N-末端截短的突变体，并与人CRLR共转染细胞，发现这些截短突变体辅助CRLR表达及诱导细胞内第二信使量均强于所有只保留一个二硫键的突变体，且与野生型RAMP2/3的作用相当。结果表明，与RAMP1相似，RAMP2/3实现正常功能的核心结构域为CysII到CysVI之间的氨基酸残基序列。进一步成功构建含RAMP1、2和3核心结构域，即含CysII到CysVI之间完整氨基酸残基序列的N-末端截短突变体TrRAMP1、TrRAMP2和TrRAMP3的腺病毒载体，原位注射转染心脏后，进行缺血/再灌注预保护研究，发现与对照动物相比，转染N-末端截短突变RAMPs的动物的心梗面积均显著减小、心功能均明显改善。我们的研究将指导载体的优化设计和构建，为缺血性疾病的生物治疗提供新的设计思路、策略和理论支持。

项目成果

期刊论文数量（5）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Salidroside Improves Doxorubicin-induced Cardiac Dysfunction by Suppression of Excessive Oxidative Stress and Cardiomyocyte Apoptosis
红景天苷通过抑制过度氧化应激和心肌细胞凋亡来改善阿霉素诱导的心脏功能障碍
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  • 发表时间：
    2013-12-01
  • 期刊：
    JOURNAL OF CARDIOVASCULAR PHARMACOLOGY
  • 影响因子：
    3
  • 作者：
    Wang, Xu-Lei;Wang, Xue;Jiang, Wei
  • 通讯作者：
    Jiang, Wei
Blockade of lysophosphatidic acid receptors LPAR1/3 ameliorates lung fibrosis induced by irradiation
阻断溶血磷脂酸受体 LPAR1/3 可改善辐射引起的肺纤维化
  • DOI：
    10.1016/j.bbrc.2011.04.084
  • 发表时间：
    2011-05-27
  • 期刊：
    BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS
  • 影响因子：
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  • 作者：
    Gan, Lu;Xue, Jian-Xin;Jiang, Wei
  • 通讯作者：
    Jiang, Wei
Intermedin suppresses pressure overload cardiac hypertrophy through activation of autophagy.
Intermedin 通过激活自噬抑制压力过载心脏肥大
  • DOI：
    10.1371/journal.pone.0064757
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    PloS one
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Chen H;Wang X;Tong M;Wu D;Wu S;Chen J;Wang X;Wang X;Kang Y;Tang H;Tang C;Jiang W
  • 通讯作者：
    Jiang W
Salidroside Protects Against Hydrogen Peroxide-Induced Injury in Cardiac H9c2 Cells via PI3K-Akt Dependent Pathway
红景天苷通过 PI3K-Akt 依赖性途径保护心脏 H9c2 细胞免受过氧化氢诱导的损伤
  • DOI：
    10.1089/dna.2010.1183
  • 发表时间：
    2011-10-01
  • 期刊：
    DNA AND CELL BIOLOGY
  • 影响因子：
    3.1
  • 作者：
    Zhu, Ye;Shi, Ya-Ping;Jiang, Wei
  • 通讯作者：
    Jiang, Wei
Ghrelin protects against cobalt chloride-induced hypoxic injury in cardiac H9c2 cells by inhibiting oxidative stress and inducing autophagy
Ghrelin 通过抑制氧化应激和诱导自噬来保护心脏 H9c2 细胞免受氯化钴诱导的缺氧损伤
  • DOI：
    10.1016/j.peptides.2012.06.020
  • 发表时间：
    2012-12-01
  • 期刊：
    PEPTIDES
  • 影响因子：
    3
  • 作者：
    Tong, Xin-Xin;Wu, Dan;Jiang, Wei
  • 通讯作者：
    Jiang, Wei

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
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          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
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          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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