Nrf2调控ROS与ABCG2影响胆囊癌侧群细胞化疗敏感性的机制研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81272748
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    60.0万
  • 负责人：
    王坚
  • 依托单位：
    上海交通大学
  • 学科分类：
    H1821.肿瘤治疗抵抗
  • 结题年份：
    2016
  • 批准年份：
    2012
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2013-01-01 至2016-12-31

项目摘要

Cancer stem cells are the source of drug resistance and relapse and side population (SP) cells are considered equivalent to cancer stem cells in biological behaviors. We previously found that gallbladder cancer SP cells harbored lower ROS levels and showed stronger drug resistance than non-SP cells. Through screening gene chip, we found that the expression levels of nuclear transcription factor Nrf2 and its downstream antioxidant genes HO-1, NQO1, MnSOD, GPX and drug pump protein ABCG2 in gallbladder cancer SP cells were all higher.It was reported that Nrf2, a cellular central regulation of redox, can induct expressions of antioxidant proteins genes and drug pump protein ABGC2. In this study, via the cell, animal and clinical experiments, we will for the first time reveal that Nrf2 overexpression and / or excessive activation in SP cells will strengthen transcriptional activities of Nrf2, which causes higher expressions of downstream antioxidant genes, such as HO-1、NQO1、MnSOD and GPX, resulting in lower ROS level and stronger drug resistance at last. Meanwhile Nrf2 can regulate expressions of drug pump ABCG2 in SP cells, leading to stronger drug resistance. It is very helpful to clarify the drug-resistant mechanisms of gallbladder cancer and to confirm that Nrf2 is a characteristic molecular of SP cells of gallbladder cancer and Nrf2 can be regarded as an index judging chemotherapy sensitivity to patients with gallbladder cancer.
肿瘤干细胞是肿瘤耐药和复发的根源，侧群（SP）细胞在生物学行为上被认为等同于肿瘤干细胞。我们的前期研究发现胆囊癌SP细胞内ROS水平较非SP细胞更低，耐药性更强；通过基因芯片筛查，我们发现在胆囊癌SP细胞内存在核转录因子Nrf2及其下游抗氧化基因HO-1、NQO1、MnSOD、GPX和药泵蛋白ABCG2的高表达。Nrf2是细胞氧化还原的中枢调节者,能够调控下游抗氧化基因以及药泵蛋白ABCG2的表达。本研究将从细胞、动物和临床标本三个层面首次揭示：① SP细胞内Nrf2过表达和/或过度激活→Nrf2转录活性↑→SP细胞内抗氧化基因HO-1、NQO1、MnSOD、GPX表达上调→细胞内ROS↓→SP细胞更加耐药；② Nrf2上调SP细胞ABCG2的表达，导致SP细胞耐药进一步加强。这将有助于阐明胆囊癌的耐药机制，证实Nrf2是胆囊癌SP细胞的特征性分子，并可作为判断胆囊癌患者化疗敏感性的指标。

结项摘要

胆囊癌是胆道系统最为常见恶性肿瘤之一，具有早期诊断困难，肿瘤进展速度快，根治切除率低，预后差的特点。根治性切除是其目前唯一治愈的方法，术后化疗是其最常用的辅助治疗手段，对于提高患者的生存期具有重要作用。胆囊癌耐药性是导致胆囊癌化疗疗效差的重要原因，因此研究胆囊癌的耐药机制对于提高化疗药物疗效具有重要意义。肿瘤干细胞是肿瘤耐药和复发的的重要原因，胆囊癌的侧群（SP）细胞在生物学行为上被认为等同于肿瘤干细胞。Nrf2是细胞内氧化还原的中枢调解者，目前已报道其能调控多种氧化还原相关基因及耐药相关蛋白ABCG2。基于我们的前期关于氧化应激与肿瘤耐药及基因芯片的数据，本研究将从沿着以下线路开展研究：Nrf2转录活性↑→SP细胞内抗氧化基因HO-1、NQO1、MnSOD、GPX4及ABCG2表达上调→细胞内ROS↓→SP细胞更加耐药。.本研究主要结果如下：.1. 胆囊癌细胞SP细胞内存在Nrf2的过度激活，并是其耐药性产生的主要原因.2. 胆囊癌细胞中沉默Nrf2可以导致SP细胞的比例降低，继而促进胆囊癌细胞对顺铂的化疗敏感性；而过表达Nrf2可以升高SP细胞的比例，继而促进胆囊癌细胞对顺铂耐药性。.3. 胆囊癌细胞中Nrf2不仅可以调控氧化应激相关基因HO-1，NQO1，MnSOD及GPX4的表达，影响细胞内ROS水平，还可以调控ABCG2表达水平，影响化疗药物在细胞内的流入，最终促进耐药的产生。.4. 我们在体外裸鼠实验中进一步证实Nrf2可以抑制GBC细胞对化疗药物的敏感性，降低肿瘤细胞内Nrf2水平可以促进辅助性化疗效率，降低术后肿瘤复发率。.5. 在临床回顾性研究中，我们发现Nrf2的表达与肿瘤的化疗效率相关。当化疗作为一个因素介入时，高表达Nrf2可以降低术后辅助性化疗的效率。因此，Nrf2可以作为胆囊癌化疗敏感性的一个标志物运用于临床治疗中。.本研究表明，Nrf2是胆囊癌耐药的一个关键因子。Nrf2通过抗氧化相关基因及ABCG2影响细胞内ROS水平及药物泵出，调节SP细胞的比例，进而影响胆囊癌细胞的化疗敏感性，对于临床寻找胆囊癌耐药相关指标进行临床转化引用具有十分重要的意义。

项目成果

期刊论文数量（3）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
FXR agonists enhance the sensitivity of biliary tract cancer cells to cisplatin via SHP dependent inhibition of Bcl-xL expression.
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  • DOI：
    10.18632/oncotarget.8964
  • 发表时间：
    2016-06-07
  • 期刊：
    Oncotarget
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Wang W;Zhan M;Li Q;Chen W;Chu H;Huang Q;Hou Z;Man M;Wang J
  • 通讯作者：
    Wang J
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NOX1 通过 HIF1α/MDR1 通路介导胆囊癌的化疗耐药。
  • DOI：
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  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
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  • 影响因子：
    3.1
  • 作者：
    Yang L;He M;Xu S;Wang J
  • 通讯作者：
    Wang J

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  • 通讯作者：
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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