ELP5基因缺失抑制p53蛋白的IRES依赖性翻译途径促进胆囊癌化疗耐药的机制研究

批准号:
81974370
项目类别:
面上项目
资助金额:
55.0 万元
负责人:
王坚
依托单位:
学科分类:
肿瘤治疗抵抗
结题年份:
2023
批准年份:
2019
项目状态:
已结题
项目参与者:
王坚
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中文摘要
胆囊癌对一线化疗药吉西他滨耐药已严重影响患者预后,且耐药机制不明。我们首次运用CRISPR/Cas9技术在全基因组内筛选出胆囊癌对吉西他滨耐药的关键基因ELP5,并在细胞、mini-PDX和临床三个方面证实其与胆囊癌对吉西他滨耐药相关。ELP5是延伸复合体的核心亚基,参与tRNA的U34位点的化学基团修饰,控制肽链的延长,调控蛋白质的合成。ELP5与胆囊癌耐药从未报道。预实验发现ELP5能通过调控p53的IRES依赖性翻译途径,介导肿瘤细胞凋亡,也能调控hnRNPQ引起耐药。hnRNPQ作为IRES正向激活因子能促进p53mRNA的翻译。本项目将深入研究ELP5缺失导致tRNA的U34位点修饰减弱引起hnRNPQ蛋白合成受阻,抑制p53的IRES依赖性翻译途径,引起p53蛋白合成减少,细胞凋亡减少,而导致肿瘤耐药增强的全新机制,为ELP5作为胆囊癌化疗敏感性标志物与治疗靶点提供理论依据。
英文摘要
Gallbladder cancer has a poor prognosis with the first-line gemcitabine-based chemotherapy resistance, and the resistant mechanism is poorly characterized. For the first time, we used genome-wide CRISPR/Cas9 technology to screen out ELP5 as a key gene in gallbladder cancer resistance to gemcitabine, and confirmed that loss of ELP5 is highly associated with gemcitabine resistance in cell, mini-PDX model and clinical samples. ELP5 is the core subunit of the elongator complex, which catalyzes the chemical modification with tRNA U34 locus, controls the elongation of the peptide chain and regulates protein synthesis. Loss of ELP5 contributes to gallbladder cancer resistance has never been reported. Pre-experiments found that ELP5 can mediate tumor cell apoptosis by modulating p53 IRES-dependent translation pathway, and can also regulate hnRNPQ to induce drug resistance. hnRNPQ acts as an IRES trans-acting factor to promote translation of p53 mRNA. This project will further uncover the novel mechanism of loss of ELP5 leading to the decreased modification of tRNA U34 locus, which inhibits the protein synthesis of hnRNPQ, abrogates the p53 IRES-dependent translation pathway, decreases protein synthesis of p53, reduces apoptosis, and leads to the tumor chemoresistance. This project will provide a theoretical basis for ELP5 serving as a chemosensitivity biomarker and therapeutic target for gallbladder cancer.
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
DOI:--
发表时间:2020
期刊:肝胆胰外科杂志
影响因子:--
作者:王坚;王婕
通讯作者:王婕
DOI:--
发表时间:2021
期刊:外科理论与实践
影响因子:--
作者:王坚;杨传鑫
通讯作者:杨传鑫
DOI:10.1111/1751-2980.13088
发表时间:2022-03-15
期刊:JOURNAL OF DIGESTIVE DISEASES
影响因子:3.5
作者:Wang, Wei;Yang, Chuan Xin;Wang, Jian
通讯作者:Wang, Jian
DOI:--
发表时间:2023
期刊:腹部外科
影响因子:--
作者:王伟;王湘钧;杨传鑫;王蒲雄志;余立钦;王坚
通讯作者:王坚
MicroRNA-216a targets WT1 expression and regulates KRT7 transcription to mediate the progression of pancreatic cancer-A transcriptome analysis
MicroRNA-216a靶向WT1表达并调节KRT7转录介导胰腺癌进展-A转录组分析
DOI:10.1002/iub.2468
发表时间:2021-04-03
期刊:IUBMB LIFE
影响因子:4.6
作者:Wang, Wei;Wang, Jie;Wang, Jian
通讯作者:Wang, Jian
赖氨酸缺乏蛋白激酶WNK1磷酸化修饰p53促进胆囊癌侵袭转移的机制研究
- 批准号:--
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:52万元
- 批准年份:2022
- 负责人:王坚
- 依托单位:
细胞周期关键酶CDK4磷酸化修饰LDHA增强糖酵解促进胆囊癌耐药的机制研究
- 批准号:81773184
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:55.0万元
- 批准年份:2017
- 负责人:王坚
- 依托单位:
Nrf2蛋白Neh3结构域酪氨酸磷酸化修饰位点变异影响胆囊癌细胞化疗敏感性的机制研究
- 批准号:81472240
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:70.0万元
- 批准年份:2014
- 负责人:王坚
- 依托单位:
Nrf2调控ROS与ABCG2影响胆囊癌侧群细胞化疗敏感性的机制研究
- 批准号:81272748
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:60.0万元
- 批准年份:2012
- 负责人:王坚
- 依托单位:
MCL1的谷胱甘肽修饰对胆囊癌细胞化疗敏感性的影响及其机制
- 批准号:81072011
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:32.0万元
- 批准年份:2010
- 负责人:王坚
- 依托单位:
国内基金
海外基金
