PERK介导的内质网应激偶联自噬反应的新机制及其在拮抗促细胞凋亡效应中的保护性作用研究

批准号:
31871385
项目类别:
面上项目
资助金额:
59.0 万元
负责人:
宋伦
依托单位:
学科分类:
C0705.细胞衰老、死亡及自噬
结题年份:
2022
批准年份:
2018
项目状态:
已结题
项目参与者:
邢陈、胡美茹、王启宇、王红丽、邹书仙、徐欢
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中文摘要
内质网(ER)应激偶联自噬是细胞缓解ER应激压力、抵抗应激损伤的重要诱导性保护机制 。申请人发现:ER应激感应蛋白PERK能够在砷化物诱导的细胞凋亡反应中促发拮抗凋亡的保护性自噬反应。PERK执行以上功能与目前已知的PERK下游自噬调节因子(eIF2α、ATF4、mTOR)的诱导活化状态无关,提示PERK在砷化物诱导的自噬反应调控中具有未被揭示的崭新机制。进一步的深入探究不仅发现了PERK通过结合并激活p53进而诱发自噬的全新信号通路;而且筛选出了可能在“PERK-p53-自噬”信号传递反应中发挥潜在调控作用的新型PERK结合因子。因此,研究“PERK-p53-自噬”信号轴的信号传递机制、调控机制及其在砷化物等细胞毒性化学刺激剂诱导细胞凋亡反应中的贡献及意义,有望揭示以p53为链接点的ER应激偶联自噬反应的新机制,并将在PERK的新功能机制探索及p53的自噬反应调控新模式研究中取得新发现。
英文摘要
Endoplasmic reticulum (ER) stress coupling autophagy is one the most important protective mechanism for cells to relieve ER stress and resist injury. In our recent study, we found that PERK, one of the ER sensor proteins, exerted a pro-survival role in arsenite-induced apoptotic responses by inducing cytoprotective autophagy. Most importantly, PERK promoted autophagy independent of its classical downstream effector, eIF2α, ATF4 and mTOR, indicating that novel mechanisms involving in the regulation of PERK on autophagy are waiting to be identified. Further investigation disclosed that PERK induced autophagy by interacting and activating p53 and therefore constituted the novel cytoprotective “PERK-p53-autophagy” signaling axis. In addition, identification of PERK-interacting proteins in the arsenite responses provided new clues to discover the potential regulators for this novel PERK-dependent axis. Therefore, disclosing the signaling events involving in controlling the activation and regulation of "PERK-p53-autophagy" pathway and their contribution to the proapoptotic effects induced by arsneite as well as other cytotoxic reagents is expected to reveal new mechanism for ER stress integrating autophagy via p53. Furthermore, these studies are also important to extend our knowledge on the new functions of PERK and the new mechanism for p53 in regulating autophagy under ER stress conditions.
内质网(ER)应激偶联自噬是细胞缓解ER应激压力、抵抗应激损伤的重要诱导性保护机制。申请人在前期发现中发现:砷化物诱导肿瘤细胞凋亡反应过程中存在有ER应激感应蛋白PERK通过激活p53进而诱发的保护性自噬反应。因此我们在本项目中对这条全新的“PERK-p53-自噬”信号轴的信号传递机制、调控机制及其在砷化物等肿瘤抑制剂诱导细胞凋亡反应中的贡献及意义进行了详细分析。结果发现:PERK为新型p53蛋白激酶,它既能够在体外独立激活p53,同时也能够在体内结合并催化p53在Ser15位点发生诱导性磷酸化修饰反应,进而诱导自噬反应特异性靶基因DRAM1表达并引发拮抗细胞凋亡的保护性效应。该效应与PERK在活化过程中的入核反应相关,提示这可能是不依赖于内质网的PERK新功能。在PERK诱导活化反应调节因子筛选中,我们先后发现了以往长期以来被认为是p53靶基因的ISG20L1以及PI-3K调节亚基p85a为新型PERK激酶调节因子,它们可通过结合PERK进而调节PERK-p53-DRAM1-自噬信号途径活化。上述结果不仅在多种砷化物敏感的肿瘤细胞中保守存在,而且也在介导除砷化物以外的多种肿瘤抑制药物诱导的细胞凋亡反应中广泛发挥功能。本项目研究结果揭示了以p53为链接点的ER应激偶联自噬反应新机制,为PERK激酶的新功能机制和新调控机制研究提供了新发现,同时也为p53信号网络研究增添了崭新内容。另外,由于肿瘤抑制药物诱导的细胞凋亡反应中经常伴随有拮抗细胞凋亡的保护性自噬反应,因此拮抗这种保护性自噬反应是提升肿瘤细胞药物反应敏感性的重要途径。本项目研究结果提示:靶向抑制PERK-p53-DRAM1-自噬信号途径活化或阻断PERK激酶与其上游调节因子(如ISG20L1、p85a)的结合反应在增强肿瘤抑制药物反应性中具有参考价值。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
DOI:10.14336/ad.2020.1222
发表时间:2021-04
期刊:Aging and disease
影响因子:7.4
作者:Zheng M;Song L
通讯作者:Song L
Selective degradation of IKKα by autophagy is essential for arsenite-induced cancer cell apoptosis
自噬选择性降解 IKK α 对于亚砷酸盐诱导的癌细胞凋亡至关重要
DOI:10.1038/s41419-020-2420-5
发表时间:2020-04-07
期刊:CELL DEATH & DISEASE
影响因子:9
作者:Tan Qixing;Zou Shuxian;Song Lun
通讯作者:Song Lun
IKK alpha mediates UVB-induced cell apoptosis by regulating p53 pathway activation
IKK α 通过调节 p53 通路激活介导 UVB 诱导的细胞凋亡
DOI:10.1016/j.ecoenv.2021.112892
发表时间:2021
期刊:Ecotoxicology and Environmental Safety
影响因子:6.8
作者:Wang Hongli;Zhang Min;Xu Xiuduan;Hou Shaojun;Liu Zhihui;Chen Xuejiao;Zhang Chongchong;Xu Huan;Wu Lin;Liu Kun;Song Lun
通讯作者:Song Lun
DOI:--
发表时间:2020
期刊:生物技术通讯
影响因子:--
作者:张冲冲;宋伦
通讯作者:宋伦
LKB1 mediates PM2.5-induced VEGF expression in the human bronchial epithelial cells by activating p53/TIGAR-dependent autophagy
LKB1通过激活p53/TIGAR依赖性自噬介导PM2.5诱导人支气管上皮细胞中VEGF的表达
DOI:--
发表时间:2019
期刊:Sci Rep
影响因子:--
作者:Huan Xu;XIuduan Xu;Hongli Wang;Aodengqimuge;Shasha Liu;Yuanlian Chen;Meiru Hu;Lun Song
通讯作者:Lun Song
LKB1调控p53依赖的IKKa反馈式自噬降解反应机制及其生物学意义研究
- 批准号:--
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:53万元
- 批准年份:2022
- 负责人:宋伦
- 依托单位:
PERK介导UVB诱导光损伤信号途径活化及其调控机制研究
- 批准号:32070763
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:58万元
- 批准年份:2020
- 负责人:宋伦
- 依托单位:
PM2.5暴露引发RAS成分表达水平上调和血管内皮功能紊乱的分子调控网络研究
- 批准号:91743115
- 项目类别:重大研究计划
- 资助金额:85.0万元
- 批准年份:2017
- 负责人:宋伦
- 依托单位:
IKKa调节p53依赖的细胞自噬反应的分子机制及其在介导细胞毒性应激损伤效应中的生物学意义
- 批准号:31570758
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:62.0万元
- 批准年份:2015
- 负责人:宋伦
- 依托单位:
IKKa 参与调控UVB诱导p53活化和翻译后修饰反应的分子机制及生物学意义
- 批准号:31270797
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:70.0万元
- 批准年份:2012
- 负责人:宋伦
- 依托单位:
IKKa不依赖IKKb和NF-kB独立介导UVB诱导VEGF表达的新功能机制研究
- 批准号:31171342
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:60.0万元
- 批准年份:2011
- 负责人:宋伦
- 依托单位:
p85a在UVR诱导的细胞损伤过程中调控p53乙酰化修饰反应及转录激活功能机制研究
- 批准号:30970594
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:28.0万元
- 批准年份:2009
- 负责人:宋伦
- 依托单位:
GADD45a的泛素化修饰和蛋白质稳定性调控机制及其在NF-kB介导细胞应急损伤反应中的生物学意义
- 批准号:30871277
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:34.0万元
- 批准年份:2008
- 负责人:宋伦
- 依托单位:
条件性激活Foxp3基因表达诱导体内CD4+T细胞向CD4+CD25+调节性T细胞定向分化及其应用
- 批准号:30471604
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:23.0万元
- 批准年份:2004
- 负责人:宋伦
- 依托单位:
国内基金
海外基金
