间充质干细胞成骨分化中VDR及其靶基因参与表观遗传学调控机制的研究

维生素D受体（VDR）在骨形成、炎症反应及肿瘤发生中发挥重要作用。我们前期ChIP-on-chip结果表明在MSC成骨分化过程中H3K9乙酰化水平下降和二甲基化水平上升的基因启动子区域存在大量潜在的VDR结合位点，暗示VDR可能参与了H3K9的修饰，但究竟参与了哪些基因的转录调控及具体的机制尚不明确。..本课题建立了诱导人、小鼠MSC和具有IPS特性的HMLE-snail细胞成骨分化的模型。发现人MSC早期成骨分化依赖于VDR的表达；过表达VDR能进一步促进早期成骨分化。还发现在人MSC早期成骨分化进程中，与细胞去分化相关的snail和干性基因发生了下调。我们的结果显示VDR与snail的表达存在负相关，同时证实VDR能够降低snail启动子的活性，并和HDAC3协同抑制snail启动子活性。分析发现在snail启动子近端存在着三个保守的E-box like的nVDRE序列。实验证实了VDR能通过与snail启动子上nVDRE结合招募HDAC3并形成抑制复合物共同抑制靶基因snail的表达，进而促进人MSC成骨分化。本研究确定了VDR的靶基因snail，并阐述了VDR对其调控的表观遗传机制及其在人MSC成骨分化进程中的作用，对于研究干细胞定向分化的表观遗传机制有重要的参考价值。