驱动脑胶质瘤血管新生的新机制：AEG-1激活的信号转导

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基本信息

  • 批准号：
    81071647
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    35.0万
  • 负责人：
    黎孟枫
  • 依托单位：
    中山大学
  • 学科分类：
    H1801.肿瘤病因
  • 结题年份：
    2013
  • 批准年份：
    2010
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2011-01-01 至2013-12-31

项目摘要

血管新生是肿瘤生长、侵润和转移的基础；脑胶质瘤更表现出高度血管依赖性，血管新生已成为其恶性分级的重要指标；然而驱动胶质瘤血管新生的分子机制却不清楚。我们前期证明AEG-1与肿瘤发展进程密切相关(Clin Cancer Res 2009；Oncogene 2009)，且增强胶质瘤侵袭能力(Cancer Res 2010)；并观察到高表达AEG-1的瘤体呈现出显著的高血管密度；但AEG-1是否具有促血管新生的生物学功能及其分子机制则亟待阐明。进一步研究显示AEG-1可诱导血管内皮生长因子VEGF表达；且AEG-1又可与转录因子AP-1相结合。以此为基础，本项目将通过染色体免疫共沉淀、蛋白免疫共沉淀等方法，解析AEG-1增强AP-1转录活性及增高VEGF的信号通路，体外体内确定AEG-1诱发血管新生的功能，为高表达AEG-1促进胶质瘤恶化的假设提供客观证据，为治疗高恶性度胶质瘤提供新的分子靶点。

结项摘要

原癌基因AEG-1在神经胶质瘤中高表达，并与其恶性表型，特别是血管新生高度相关，然而其具体机制及其调控分子并不明确。针对此关键问题我们取得了如下的成果。.（1）.研究团队发现：AEG-1通过调控多个miRNA的表达，刺激和增强血管新生等恶性表型，促进肿瘤的进展。在乳腺癌中AEG-1促进 miR-374a的高表达通过抑制Wnt/beta catenin通路的多关键负反馈因子促进了肿瘤细胞的血管新生及侵袭等特性（以上研究发表在J Clin Invest. 2013 Feb 2; 123(2),566-579. 通讯作者）.（2）.研究团队发现：在神经胶质瘤中AEG-1诱导的 miR-30e*表达显著升高，并且与神经胶质瘤的恶性发展密切相关； miR-30e*升高通过抑制IκB-α蛋白翻译，进而显著增强胶质瘤血管新生及脑部侵袭等恶性表型。（以上研究发表在J Clin Invest. 2012 Jan 3;122(1):33-47.共同通讯作者）.（3）.研究团队发现miR-204在神经胶质瘤中的表达缺失，使得神经胶质瘤干性因子以及细胞迁移关键分子得以高表达从而促进了神经胶质瘤的发生以及侵袭。（以上研究发表在Cancer Res. 2013 Jan 15;73(2):990-9. 通讯作者）.（4）.研究团队发现AEG-1调控的miRNA miR-205的高表达通过抑制PTEN增强AKT通路活性促进了肺癌细胞的血管新生及侵袭等特性。（以上研究发表在Cancer Res. 2013 Sep 1;73(17):5402-15. 通讯作者）.（5）.研究团队发现miR-186在肿瘤细胞中的缺失促进了多个细胞周期调控蛋白的高表达从而增强了肿瘤的恶性表型。（以上研究发表在Cancer Res. 2013 Jan 15;73(2):756-66. 通讯作者）.（6）.研究团队发现AEG-1调控的miR-18通过下调ATM从而抑制了DNA修复过程。（以上结果发表在PLoS One, 6(9), pp 1-9, 2011/9/27）.（7）.总结我们在AEG-1领域的研究，我们在Cell Biosci. 2011 Nov 7;1(1):36.发表题为Astrocyte elevated gene 1: biological functions and molecular mechanism

项目成果

期刊论文数量（12）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Astrocyte elevated gene 1: biological functions and molecular mechanism in cancer and beyond.
星形胶质细胞升高基因 1：癌症及其他疾病中的生物学功能和分子机制。
  • DOI：
    10.1186/2045-3701-1-36
  • 发表时间：
    2011-11-07
  • 期刊：
    Cell & bioscience
  • 影响因子：
    7.5
  • 作者：
    Ying Z;Li J;Li M
  • 通讯作者：
    Li M
MicroRNA-374a activates Wnt/beta-catenin signaling to promote breast cancer metastasis.
MicroRNA-374a 激活 Wnt/β-catenin 信号传导促进乳腺癌转移。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    Journal of Clinical Investigation
  • 影响因子：
    15.9
  • 作者：
    Cai, Junchao;Guan, Hongyu;Fang, Lishan;Yang, Yi;Zhu, Xun;Yuan, Jie;Wu, Jueheng;Li, Mengfeng
  • 通讯作者：
    Li, Mengfeng
miR-18a impairs DNA damage response through downregulation of ataxia telangiectasia mutated (ATM) kinase.
miR-18a 通过下调共济失调毛细血管扩张突变 (ATM) 激酶来损害 DNA 损伤反应
  • DOI：
    10.1371/journal.pone.0025454
  • 发表时间：
    2011
  • 期刊：
    PloS one
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Song L;Lin C;Wu Z;Gong H;Zeng Y;Wu J;Li M;Li J
  • 通讯作者：
    Li J
Up-regulation of miR-1245 by c-myc targets BRCA2 and impairs DNA repair
c-myc 上调 miR-1245 会靶向 BRCA2 并损害 DNA 修复。
  • DOI：
    10.1093/jmcb/mjr046
  • 发表时间：
    2012-04-01
  • 期刊：
    JOURNAL OF MOLECULAR CELL BIOLOGY
  • 影响因子：
    5.5
  • 作者：
    Song, Libing;Dai, Ting;Li, Jun
  • 通讯作者：
    Li, Jun
MicroRNA-30e* promotes human glioma cell invasiveness in an orthotopic xenotransplantation model by disrupting the NF-kappaB/IkappaBalpha negative feedback loop.
MicroRNA-30e* 通过破坏 NF-kappaB/IkappaBalpha 负反馈环，促进原位异种移植模型中的人胶质瘤细胞侵袭性。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    Journal of Clinical Investigation
  • 影响因子：
    15.9
  • 作者：
    Li, Mengfeng;Lin, Chuyong;Song, Libing;Wu, Jueheng;Chen, Baixue;Ying, Zhe;Fang, Lishan;Yan, Xiao;He, Mian
  • 通讯作者：
    He, Mian

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细胞衰老诱发炎症促进神经胶质瘤发生发展的分子机制
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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