IL-37/SIGIRR/TLR4轴调控动脉粥样硬化的机理研究

We found that the plasma interleukin-37(IL-37) levels were siginificantly higher in patients with acute coronary syndrome than the control group, and recombinant human IL-37 ameliorated myocardial ischemia/reperfusion injury via the TLR4/NF-κB pathway.Our preliminary experiment revealed that recombinant human IL-37 significantly attenuated atherosclerosis in ApoE-/- mice via promoting the production of IL-10. More recently, researchers confirmed that the IL-37 receptor is SIGIRR, which signals through TLR4 resulting in reduced TLR4-mediated signaling. We hypothesized that IL-37 attenuates atherosclerosis via regulating the SIGIRR/TLR4 axis. We will dynamically observe the effect of endogenous IL-37 on the development of atherosclerosis. In addition, different approaches will be used to clarify the exact role of IL-37 in atherosclerosis.

课题组前期研究证实，急性冠脉综合征患者血浆 IL-37 水平显著升高; TLR4/NF-κ B 通路介导重组 IL-37 减轻心肌缺血再灌注损伤效应。预实验表明重组 IL-37 显著延缓动脉粥样硬化（AS）进程，IL-10是其发挥抗AS的重要效应分子，但信号机制不明。最新研究证实，IL-37 的受体为单一免疫球蛋白白介素1受体相关蛋白（SIGIRR），后者通过负向调控TLR4活性转导信号。因此，我们提出 IL-37经SIGIRR /TLR4轴负向调控 AS 进程的假说。我们拟建立内源性IL-37干预 AS 模型，观察 IL-37/SIGIRR/TLR4 活性变化和斑块进展，并阻断关键分子SIGIRR、上调TLR4活性，初步阐明 IL-37在 AS 进程中的作用及机制。

动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病，促炎/抗炎失衡是其发生和进展的主要机制之一，纠正该失衡可能延缓动脉粥样硬化进程，甚至逆转斑块，因此已经成为动脉粥样硬化防治的新思路。本课题组首先发现急性冠脉综合征患者抗炎因子IL-37水平显著上调，继而发现其在人动脉粥样硬化斑块和钙化斑块中表达上调，巨噬细胞是其主要来源，提示其可能参与动脉粥样硬化进程的调控。本课题组采用重组IL-37干预小鼠，证实其显著延缓动脉粥样硬化进程和动脉硬化，抗炎、上调调节性T细胞活性、抑制效应性T细胞活性可能是其抗动脉粥样硬化的机制。本课题组采用重组IL-37干预小鼠缺血再灌注损伤模型，结果显示小鼠缺血再灌注损伤显著改善，抗IL-10R抗体可削弱这种保护作用，这提示IL-10是其发挥效应的关键分子。本课题组继而构建IL-37转基因小鼠，证实内源性IL-37同样具有强大的抗动脉粥样硬化作用，机制研究显示IL-37在胞外通过结合靶细胞膜SIGIRR 受体调控TLR4-NF-κB 通路活性发挥抗AS效应,结合细胞实验证实，抑制树突状细胞的成熟可能是其抗动脉粥样硬化的细胞机制之一。本研究初步阐明 IL-37 负向调控 AS 的生物学效应，提出以 IL-37 为干预靶点防治动脉粥样硬化性疾病的新思路，具有一定的理论价值和创新性。

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