Chk1参与肝癌Syk(L)和Syk(S)的表达调控及机制研究

全长型的脾酪氨酸激酶(Spleen tyrosine kinase, SYK)亦称为SYK(L)，由于在转录过程中的选择性拼接，翻译产生一种在interdomain B功能域上较SYK(L)减少23个氨基酸的异构体蛋白，称之为SYK(S)。已有研究表明SYK两种同质异构体的生物学功能有较大的差异；分析文献资料发现：SYK(L)中特有，而SYK(S)缺失的23个氨基酸中存在Chk1的磷酸化基序 (290ISRIK295SY)，在猪、小鼠、大鼠、人类等不同的种属间具有高度的同源性。在此基础上，本研究主要探讨肝癌细胞中Chk1 是否调控SYK 两种异构体的表达及其分子机制。. 我们的研究结果提示：Chk1可以调节SYK(L)蛋白的表达，而对其异构体SYK(S)蛋白表达无明显影响；Chk1通过磷酸化SYK(L)第295位点的丝氨酸，启动泛素—蛋白酶体途径降解SYK(L)蛋白。生物学功能试验显示：突变子SYK(L)-S295A较其野生型SYK(L)-WT具有更好的抑制肿瘤细胞增殖、克隆形成、侵袭以及肿瘤形成能力。肝癌组织中Chk1高表达，并与患者不良预后相关；162例肝癌组织中Chk1蛋白与SYK(L)蛋白两者表达呈负相关(P < 0.001)。. 因此，肝癌中Chk1可以调控SYK(L)表达，对其异构体SYK(S)无明显影响；肝癌SYK(L)发挥抑癌基因的功能，作为Chk1的磷酸化底物，通过泛素—蛋白酶体途径，SYK(L)蛋白被降解；靶向肝癌Chk1/SYK(L)通路具有潜在的治疗价值。