肝癌Chk1/SYK(L)通路与靶向治疗

全长型的脾酪氨酸激酶SYK(L)由于在转录过程中的选择性拼接，翻译产生一种在Interdomain B功能域上缺失23个氨基酸的异构体蛋白，称之为SYK(S)。文献资料分析提示：SYK(L)中特有，而SYK(S)缺失的23个氨基酸中存在Chk1的磷酸化基序。本研究发现：Chk1可以调节SYK(L)蛋白的表达，而对SYK(S)蛋白表达无明显影响；Chk1通过磷酸化SYK(L)第295位点的丝氨酸，启动泛素—蛋白酶体途径降解SYK(L)蛋白。突变子SYK(L)-S295A较其野生型SYK(L)-WT具有更好的抑制肿瘤细胞增殖、克隆形成、侵袭以及肿瘤形成能力。肝癌组织Chk1高表达与患者不良预后相关；162例肝癌组织中Chk1蛋白与SYK(L)蛋白两者表达呈负相关(P < 0.001)。Chk1抑制剂GÖ6976通过抑制Chk1激酶活性，避免SYK(L)蛋白降解；GÖ6976可以抑制肝癌细胞增殖、皮下移植瘤生长，其抑瘤效率与肿瘤细胞SYK(L)表达状态相关；GÖ6976联合化疗药Cisplatin可以提高抗肿瘤疗效。因此，肝癌中Chk1可以调控SYK(L)表达；肝癌SYK(L)作为Chk1的磷酸化底物，通过泛素—蛋白酶体途径，SYK(L)蛋白被降解；靶向肝癌Chk1/SYK(L)通路具有一定的治疗价值。