miR-181a调控的MSC影响母胎界面免疫平衡的机制研究

(1)发现了miR-181a调节间充质干细胞（MSC）平衡局部免疫机制方面的新机制，提出了子痫前期（PE）发病机制的新见解。前期发现重度PE胎盘与正常胎盘组织中的microRNAs表达存在差异，其中miR-16、miR-29b、miR-195、miR-26b、miR-181a、miR-335和miR-222在PE胎盘中显著升高。基于这些现象，确证在PE患者脐带和蜕膜来源的MSC中miR-181a也高表达。为此证明了miR-181a可通过调节MSC细胞TGF-β通路影响MSC细胞的增殖以及miR-181a通过调节MAPK通路影响MSC细胞免疫调节功能。（2）发现了PE患者蜕膜MSC（dMSC）中差异表达的microRNAs能调控母胎界面dMSC的正常生理功能进而影响子痫前期的发生。进一步发现，PE患者dMSC和正常人dMSC中差异表达的microRNAs包括miR-16、miR-29b及miR-30a等。发现在dMSC细胞中高表达miR-16能抑制dMSC的增殖活性，引起dMSC的G0/G1期阻滞并且抑制其对血管新生的调节功能。这些功能的改变都与PE的发生有着密切的联系。（3）建立了获取MSC的新方法。优化了组织消化酶的配方，改进了传统分离间充质干细胞的方法，提高了MSC细胞的得率。建立了Th1小鼠PE模型，发现MSC移植能显著降低PE小鼠的血压、尿蛋白水平及胎吸收率。MSC移植也能减轻肾脏和胎盘的血栓形成。（4）发现了TLR3 的配体—Poly(I:C)预处理的 MSC具有更好免疫调控功能的新机制。虽然近年来的研究发现 TOLL 样受体（TLRs）的活化能够影响 MSC 的分化、增殖、迁移、细胞因子的分泌及其免疫调节功能，但其机制迄今不明。我们发现 TLR3 的配体—Poly(I:C)预处理的 MSC 能更有效地改善小鼠的炎症症状及其免疫功能，提高生存率。并且Poly(I:C)刺激可显著下调 MSC 中 miR-143 的表达，miR-143通过靶向TAK1，进而促进免疫调节分子的表达。提示，Poly(I:C)能通过抑制 miR-143 的表达促进 MSC 的免疫调节功能。