纳米粒形状对口服递药效率的影响及克服吸收屏障微观运动机制的研究

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81773651
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    53.0万
  • 负责人：
    甘勇
  • 依托单位：
    中国科学院上海药物研究所
  • 学科分类：
    H3408.药剂学
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2017
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2018-01-01 至2021-12-31

项目摘要

Nanoparticles for oral drug delivery have displayed promising results, while researches mainly focus on issues concerning particle size, zeta potentials and surface modification that will influence the efficiency during the drug delivery. In this project, we aim at multiple barriers in the gastrointestinal tract, using inorganic chemicals to fabricate mesoporous silica nanoparticles with distinct shapes (spheres, rods and discs). Doxorubicin will be utilized as a probe drug. Technologies like multiple particle tracking, three dimensional reconstruction and flow cytometry will be applied to evaluate the mucus-penetrating abilities and cellular uptake of nanoparticles. The absorption efficiency of different-shaped nanoparticles will be evaluated in the animals. In addition, high-techs like stimulated emission depletion (STED) microscopy, two photon microscopy and molecular simulation will be applied to deeply investigate the mechanisms underlying the observed shape effect that how the microcosmic dynamics affects the delivery efficiency in the mucus and epithelia based on the sight of motive ability and motion patterns. These deep insights will help us to further improve the advantageous shape, realizing the high efficiency of the certain-shaped nanoparticles. What’s more, organic PLGA nanoparticles with favorable bioavailability will be prepared via soft lithography platform to form distinct shapes as well, aiming at verifying the material universality of shape effects in oral drug delivery.
纳米粒用于口服递药显现了良好的效果和前景，但前期研究主要集中于粒子尺度、表面电荷和粒子表面修饰的配基等因素对于递药效率的影响。本课题针对胃肠道多重吸收屏障，首先采用无机材料介孔硅制备三种不同形状（球、棒、盘状）的纳米粒，荷载探针药物阿霉素，并使用多粒子追踪、三维重构等技术评价不同形状纳米粒的黏液穿透和细胞摄取效率，同时在整体动物水平考察不同形状纳米粒的口服吸收效率。随后，使用超分辨率显微镜及双光子成像等技术，从不同形状纳米粒在黏液和细胞内的运动能力、运动方式等微观动力学角度探究纳米粒形状对于递药效率产生影响的机理，从而为后续纳米粒形状优化改良奠定基础，以期进一步提升优势形状纳米粒的递药效率。此外，还将采用生物相容性良好的有机材料PLGA，通过软光刻蚀方法制备不同形状纳米粒，以验证形状效应影响口服递药效率的普适性。

结项摘要

纳米粒用于口服递药显现了良好的效果和前景，但前期研究主要集中于粒子尺度、表面电荷和粒子表面修饰的配基等因素对于递药效率的影响，但载体本身形状这一物理属性对于载体在克服口服多重屏障与药物递送中的影响却缺乏深入研究。. 本课题探究了形状属性对纳米粒口服递药效率的影响及克服吸收屏障微观运动机制。取得的重要研究进展如下：1）制备了不同形状（球、棒、盘）的介孔硅载体，阐明了不同形状纳米载体克服胃肠道多重屏障的微观机制：发现棒状载体在黏液扩散时具有“旋转-跳跃”的微观运动方式，在细胞摄取时通过小窝蛋白介导途径内吞，进而呈现最优的黏液穿透和细胞摄取能力；2）对棒状载体进行优化改良，设计了双PEG构象仿细菌型载体，揭示不同构象修饰载体的仿生细菌输运机制：鞭毛区域（长PEG链）驱使其在黏液中快速“跳跃”扩散，而菌毛区域（短PEG链）促进其与细胞膜的黏附引起有效内吞；3）基于前述规律和机制，理性化设计多个可形变的脂质纳米载体，实现了高效口服药物递送：半软脂质纳米载体可形变成“类棒状”结构，可高效克服多重胃肠道生理屏障，表现出较优口服递药效率。. 本项目从不同形状纳米粒在黏液和细胞内的运动能力、运动方式等微观动力学角度阐明了纳米粒形状对于口服递药效率产生影响的内在机制。揭示了棒状载体特殊的“旋转-跳跃”运动方式和小窝蛋白介导的内吞途径在克服胃肠道多重屏障中具有突出的优势，据此优化改良的药物载体实现了高效的口服药物递送。该项目的实施填补了载体形状因素在口服递药领域的相关空白，并为后续优势形状纳米粒的设计奠定基础，同时也为高效递药口服纳米粒的理性设计提供一定的理论指导。.

项目成果

期刊论文数量（15）
专著数量（0）
科研奖励数量（3）
会议论文数量（0）
专利数量（3）
Engineering nanoparticles to overcome the mucus barrier for drug delivery: Design, evaluation and state-of-the-art
工程纳米颗粒克服药物输送的粘液屏障：设计、评估和最先进的技术
  • DOI：
    10.1016/j.medidd.2021.100110
  • 发表时间：
    2021-01-01
  • 期刊：
    Med. Drug Discov
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Liu, C.
  • 通讯作者：
    Liu, C.
NPC1L1-Targeted Cholesterol-Grafted Poly(beta-Amino Ester)/pDNA Complexes for Oral Gene Delivery
用于口服基因递送的 NPC1L1 靶向胆固醇接枝聚（β-氨基酯）/pDNA 复合物。
  • DOI：
    10.1002/adhm.201800934
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    Advanced Healthcare Materials
  • 影响因子：
    10
  • 作者：
    Liu Yuan;Chen Dan;Li Jialin;Xia Dengning;Yu Miaorong;Tao Jinsong;Zhang Xinxin;Li Li;Gan Yong
  • 通讯作者：
    Gan Yong
Cholesterol-tuned liposomal membrane rigidity directs tumor penetration and anti-tumor effect
胆固醇调节的脂质体膜刚性指导肿瘤渗透和抗肿瘤作用。
  • DOI：
    10.1016/j.apsb.2019.02.010
  • 发表时间：
    2019-07-01
  • 期刊：
    ACTA PHARMACEUTICA SINICA B
  • 影响因子：
    14.5
  • 作者：
    Wu，Hangyi;Yu，Miaorong;Gan，Yong
  • 通讯作者：
    Gan，Yong
Chain-Length- and Saturation-Tuned Mechanics of Fluid Nanovesicles Direct Tumor Delivery
流体纳米囊泡直接肿瘤递送的链长和饱和度调节机制。
  • DOI：
    10.1021/acsnano.9b01181
  • 发表时间：
    2019-07-01
  • 期刊：
    ACS NANO
  • 影响因子：
    17.1
  • 作者：
    Dai, Zhuo;Yu, Miaorong;Gan, Yong
  • 通讯作者：
    Gan, Yong
The upregulated intestinal folate transporters direct the uptake of ligand-modified nanoparticles for enhanced oral insulin delivery.
上调的肠道叶酸转运蛋白引导配体修饰的纳米颗粒的摄取，以增强口服胰岛素的输送
  • DOI：
    10.1016/j.apsb.2021.07.024
  • 发表时间：
    2022-03
  • 期刊：
    ACTA PHARMACEUTICA SINICA B
  • 影响因子：
    14.5
  • 作者：
    Li, Jingyi;Zhang, Yaqi;Yu, Miaorong;Wang, Aohua;Qiu, Yu;Fan, Weiwei;Hovgaard, Lars;Yang, Mingshi;Li, Yiming;Wang, Rui;Li, Xiuying;Gan, Yong
  • 通讯作者：
    Gan, Yong

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其他文献

基于片层体积无损测量装置装夹系统
  • DOI：
    10.13952/j.cnki.jofmdr.2018.0214
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
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  • 影响因子：
    --
  • 作者：
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  • 通讯作者：
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新型眼用脂质载体制剂的研究进展
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
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  • 影响因子：
    --
  • 作者：
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  • 通讯作者：
    刘建平
片层体积无损测量装置的控制系统研究
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    机械设计与制造
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    甘勇
  • 通讯作者：
    甘勇
复杂曲面构件的超声虚拟声源阵列成像
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
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  • 影响因子：
    --
  • 作者：
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  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
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  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    贺蕾;甘勇;尹毅峰;金松河
  • 通讯作者：
    金松河

其他文献

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甘勇的其他基金

药物载体高效递送的物理药剂学研究
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基于糖尿病肠道上皮细胞病理微环境的智能多肽纳米载体的设计和跨胞转运机制的研究
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AI项目解读示例

课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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