UBC12-DCN1靶向小分子抑制剂的设计、合成及其在胃癌中对NEDDylation的调控机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    81773562
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    53.0万
  • 负责人：
    刘宏民
  • 依托单位：
    郑州大学
  • 学科分类：
    H3401.合成药物化学
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2017
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2018-01-01 至2021-12-31

项目摘要

NEDDylation is a new kind of ubiquitination, and may impact on the proteasome mediated protein degradation by E1 activation, E2 conjunction and E3 ligation. UBC12 and DCN1 are two key E2 and E3, respectively, and may form a complex and contribute to NEDDylation in the progress and development of gastric cancer. When the UBC12-DCN1 complex is inactivated by unspecific NEDDylation inhibitor or deformed by RNAi, cell proliferation and migration can be abrogated. Hence, UBC12-DCN1 is considered as a valuable anti-cancer target and UBC12-DCN1 inhibitor can be applied to study the biological role of NEDDylation in gastric cancer. Herein, we plan to design, synthesis a series of amino acid derivates based on our high throughput virtual screening result in order to have some specific and potent UBC12-DCN1 inhibitors with the aid of CAAD and SAR. Further in vitro and in vivo biological activity and mechanism study will also be performed to support the discovery of UBC12-DCN1 inhibitor.
NEDDylation是一类新型类泛素化翻译后修饰，通过E1激活、E2偶联、E3连接级联反应控制细胞内蛋白酶体降解途径。其中，E2偶联酶UBC12及E3连接酶DCN1通过级联反应形成蛋白复合物，发挥NEDDylation活性，调节胃癌的发生发展。用广谱性小分子NEDDylation抑制剂或RNAi阻断UBC12-DCN1蛋白复合物的形成可抑制细胞生长、转移和侵袭。因此研究UBC12-DCN1抑制剂对进一步探索NEDDylation生物学意义和抗肿瘤药物研发具有重要的科学研究价值。本项目计划在前期高通量虚拟筛选基础上设计、合成一系列氨基酸类小分子UBC12-DCN1抑制剂。通过计算机辅助药物设计和构效关系分析，优化获得结构新颖、高效的UBC12-DCN1抑制剂，研究其对NEDDylation作用机制；同时在细胞及动物水平研究小分子UBC12-DCN1抑制剂的作用机制和抗肿瘤活性。

结项摘要

NEDDylation是一类新型类泛素化翻译后修饰，通过E1激活、E2偶联、E3连接级联反应控制细胞内蛋白酶体降解途径。其中，E2偶联酶UBC12及E3连接酶DCN1通过级联反应形成蛋白复合物，发挥NEDDylation活性，调节胃癌的发生发展。用广谱性小分子NEDDylation抑制剂或RNAi阻断UBC12-DCN1蛋白复合物的形成可抑制细胞生长、转移和侵袭。因此研究UBC12-DCN1抑制剂对进一步探索NEDDylation生物学意义和抗肿瘤药物研发具有重要的科学研究价值。.本项目开发了药物及天然产物优势骨架结构的合成新方法，高效构建了包括联芳基、非天然氨基酸、二肽、吲哚及类天然产物等在内的多样性小分子化合物库，通过基于化合物库的高通量筛选、结构优化及活性机制评价等工作，发现了具有进一步临床开发价值的[1,2,4]三氮唑[1,5-a]嘧啶类、5-氰基-6-苯基嘧啶类、苯连1,2,4-三唑类和含苯基噻唑硫醇类的DCN1-UBC12抑制剂。

项目成果

期刊论文数量（19）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（14）
Bronsted acid-promoted 'on-water' C(sp3)-H functionalization for the synthesis of isoindolinone/[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives targeting the SKP2-CKS1 interaction
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  • DOI：
    10.1016/j.cclet.2019.07.019
  • 发表时间：
    2020-02-01
  • 期刊：
    CHINESE CHEMICAL LETTERS
  • 影响因子：
    9.1
  • 作者：
    Yuan, Shuo;Wang, Sixi;Liu, Hongmin
  • 通讯作者：
    Liu, Hongmin
Synthesis of new tetracyclic benzodiazepine-fused isoindolinones using recyclable mesoporous silica nanoparticles
使用可回收介孔二氧化硅纳米粒子合成新型四环苯二氮卓稠合异吲哚啉酮
  • DOI：
    10.1039/d0cc04875e
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    Chemical Communications
  • 影响因子：
    4.9
  • 作者：
    Shuo Yuan;Ya-Le Yue;Dan-Qing Zhang;Jing-Ya Zhang;Bin Yu;Hong-Min Liu
  • 通讯作者：
    Hong-Min Liu
Palladium-Catalyzed Ligand-Free Double Cyclization Reactions for the Synthesis of 3-(1 '-Indolyl)-phthalides
  • DOI：
    10.1021/acs.orglett.9b04241
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    Organic Letters
  • 影响因子：
    5.2
  • 作者：
    Yuan Shuo;Zhang Dan-Qing;Zhang Jing-Ya;Yu Bin;Liu Hong-Min
  • 通讯作者：
    Liu Hong-Min
Cullin-Ring Ligases as promising targets for gastric carcinoma treatment
Cullin-RING 连接酶作为胃癌治疗的有前景的靶点
  • DOI：
    10.1016/j.phrs.2021.105493
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    Pharmacological Research
  • 影响因子：
    9.3
  • 作者：
    Qianqian Song;Siqi Feng;Wenjun Peng;Anqi Li;Ting Ma;Bin Yu;Hong-Min Liu
  • 通讯作者：
    Hong-Min Liu
Design and synthesis of new indole containing biaryl derivatives as potent antiproliferative agents
作为有效抗增殖剂的新型含吲哚联芳基衍生物的设计和合成
  • DOI：
    10.1016/j.bioorg.2021.104821
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    Bioorganic Chemistry
  • 影响因子：
    5.1
  • 作者：
    Shuo Yuan;Si-Qi Feng;An-Qi Li;Jia-Hui Zuo;Dan-Qing Zhang;Yu-Jie Xing;Zhiyu Xie;Bin Yu;Hong-Min Liu
  • 通讯作者：
    Hong-Min Liu

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  • 通讯作者：
    刘宏民

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
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技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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