基于RbBP4的HIV-1潜伏调控研究

由人类免疫缺陷病毒（HIV）所导致的获得性免疫综合症是目前威胁人类生命的重要疾病之一. 虽然高效的抗逆转录病毒治疗能使病毒水平处于检测下限，但是由于极少数潜伏感染的细胞存在，一旦停止治疗，这些潜伏感染的细胞就会重新大量产生HIV。所以有效的清除体内潜伏感染的细胞，以彻底清除病毒，已成为目前的研究热点.HIV感染人体细胞后，将自身的RNA基因组逆转为cDNA, 然后双链DNA整合入人体的基因组中。前病毒5'LTR上结合的转录因子可以募集多种酶修饰复合体，如甲基化酶、乙酰化酶等，从而对组蛋白进行乙酰化，甲基化，泛素化等表观修饰。目前与HIV潜伏相关且研究得比较清楚的酶修饰复合体主要有HDAC，SUV39h1等。它们可以对组蛋白进行去乙酰化和甲基化修饰，从而引起染色质折叠，导致转录沉默。研究表明：组蛋白脱乙酰酶（HDAC）是HIV转录沉默的直接原因。同时，甲基化转移酶Suv39H1可使组蛋白H3甲基化，随后募集异染色质结合蛋白（HP1γ）从而促进异染色质的形成。这种从酶修饰到染色质折叠的过程，主要由染色质重塑因子的参与来完成，RbBP4作为高度保守的染色质分子伴侣，直接或间接调控靶基因的转录。作为染色质重塑复合体的主要组分，依赖于亚基组成, RbBP可影响染色质代谢的所有阶段。作为接头分子，RbBP4选择性募集相应的表观修饰分子进行HIV-1 LTR的转录，以维护细胞表型与前病毒沉默的同时稳定，从而控制HIV-1潜伏的建立、潜伏与脱离。着眼于以RbBP4为核心的染色质代谢结构，可在HIV-1转录沉默的所有时段内起关键性调节作用，可以解释在不同细胞类型、不同细胞分化进程中的HIV-1潜伏现象。虽然目前的结果与资料仍属初步，但其内在蕴育着巨大的生物学意义与应用价值。