H5N1型高致病性禽流感病毒（AIV）是当前人类健康面临的重大威胁。本项目拟研究作用于病毒进入阶段的抗AIV药物。AIV感染靶细胞的过程由包膜蛋白血凝素（HA）介导。病毒与唾液酸受体结合后被胞饮入细胞，随后跨膜亚基HA2在胞内体酸性环境下发生构象改变，介导病毒膜与胞内体膜的融合。虽然AIV也是I型包膜病毒，但衍生自HA2的多肽不具有抑制AIV的活性，我们推测其原因是多肽不易穿过细胞膜并进入胞内体中。为此，本课题根据我们在HIV和SARS病毒进入抑制剂研究领域积累的经验，建立抑制H5N1型AIV的HA2亚基在酸性环境下发生构象变化，尤其是抑制六螺旋束结构和N-端帽子结构形成的高通量筛选方法，并筛选小分子化合物库，寻找能有效抑制H5N1型AIV进入靶细胞，且具有良好膜通透性的活性分子，为开发病毒进入抑制剂类抗禽流感药物奠定基础。本项目对H5N1型禽流感的治疗具有重要的经济和社会意义。