II 型胶原基因（COL2A1）突变会导致一系列胶原病。我们发现了一个该基因p.G1170S 突变导致髋关节发病易感性，随发病年龄不同表现为小儿股骨头坏死/缺血性股骨头坏死/髋关节骨性关节炎（Arthritis Rheum，IF：7.75）。本项目通过一系列实验，考察该突变导致髋关节疾病易感性的可能机制。首先，我们通过研究突变软骨结构及生物力学性能变化，明确突变II型胶原的异常聚集是该突变致髋关节病变的主要病理机制之一。然后，我们通过基因打靶技术构建了COL2A1 p.G1170S 突变小鼠模型，并成功对其养育繁殖。通过对其性状进行考察，我们发现：1）纯合突变小鼠骨骼发育存在明显异常，2）纯合突变胎鼠生长板结构严重紊乱，3）突变的软骨细胞发生非折叠蛋白反应——内质网应激——细胞凋亡，4）基因突变成鼠发生骨密度减低。我们进一步发现，COL2A1突变导致软骨细胞对低氧刺激反应异常，在低氧状态下容易发生退变，这可能是该突变导致髋关节易感性的可能机制。另外，我们通过qPCR基因芯片分析，发现II型胶原参与调节软骨细胞成熟分化，对骨骼系统的发育具有调控作用。我们的结果表明，II型胶原异常可能通过引起细胞对低氧耐受能力降低，引起髋关节致病易感性。另外我们的结果提示，II型胶原不仅具有结构支撑功能，还具体信号调节功能，参与调控软骨内成骨的过程。本项目对II型胶原病的可能发病机制及其防治提供了新的科学依据。