以胆酸为载体的肝靶向阿德福韦前体药物的研究

阿德福韦酯是核苷酸类的抗乙肝病毒药物，自身不易产生耐药性，而且对拉米夫定耐药株有效；与核苷类药物合用，有协同作用。但是，阿德福韦酯具有剂量限制性的肾脏毒性，生物利用度也有待提高。胆酸是肝细胞特异性的天然配基，具有高度的器官特异性和较高的转运能力。在前期工作中，我们合成了单磷酸阿糖腺苷通过连接子氨基酸与胆酸交联形成的偶合物，该偶合物在血浆中稳定，但能在肝匀浆中释放游离药物。本课题将在此基础上，进一步设计合成以胆酸作为载体的阿德福韦肝靶向前体药物。通过合理设计，最大限度的保留载体的结构特征和特异性，探索不同的氨基酸连接子和偶联键对药物释放速率的影响，研制在血液中保持稳定，而在肝脏中可充分释放的靶向药物，提高药物对肝细胞的选择性；同时，利用胆酸系统的主动转运作用，提高阿德福韦的生物利用度。通过本项目的实施，将载体的靶向给药与前药的靶向活化相结合,形成新的肝靶向给药系统。