多肽树状物为载体的抗癌前体药物的合成和研究
结题报告
批准号:
81072530
项目类别:
面上项目
资助金额:
36.0 万元
负责人:
刘河
学科分类:
H3401.合成药物化学
结题年份:
2013
批准年份:
2010
项目状态:
已结题
项目参与者:
吴波、刘春河、张淑珍、李海涛、陶林、杜肖、何春龙、廖立山
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中文摘要
多肽树状物具有类蛋白的三维高度支化球状结构,为表面分布大量氨基或羧基的纳米粒子,生物相容性好,细胞毒性低,水溶性较好,易被细胞内吞,是一类重要的药物载体。本课题以赖氨酸、谷氨酸和脯氨酸等作为引发核或者枝化单元设计合成球状、哑铃状等多种形状的树状分子结构,利用末端功能基团与酶特异性寡肽-抗肿瘤药物的偶合物健合,达到药物靶向和控制释放的作用。通过对多肽树状物为载体的抗肿瘤前药的合成及其性能研究,探讨多肽树状物的合成工艺、质量控制及其结构对抗肿瘤药物活性和特异性的影响。通过合理设计,充分利用多肽树状物的结构特征和特异性,探索不同氨基酸枝化单元和结构作为载体对药物释放速率的影响,实现治疗药物的控制释放。
英文摘要
本课题以以含有双羧基的谷氨酸或赖氨酸的二肽为结构单元,设计合成了一系列多肽树状大分子:第一类扇形多肽树状大分子(I-A),以二酸化合物或1,3,5-苯三甲酰氯为内核的多肽树状大分子(I-B);第二类带有功能基团的多肽树状大分子(II),并将其作为抗癌药物的载体进行了初步的研究;第三类分子是目标载体药物分子多肽树状物-紫杉醇( PPD-PTX,III)。.合成以甘-谷、丙-谷、甘-赖、丙-赖等二肽为构筑单元的新型结构多肽树状大分子。以廉价易得的不同氨基酸为起始原料, 经端基保护、脱保护、缩合等步骤得到一个有效的合成路线。实验中对多肽树状大分子的合成及分离纯化方法进行了研究和优化。采用液相发散法和收敛法合成出了目标分子与紫杉醇的载体药物,所合成化合物均未见文献报道,为全新结构化合物。所有目标化合物均经NMR谱、HRMS谱和IR谱等进行了结构确证。.建立测定紫杉醇含量的液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)联用方法, 以此考察多肽树状物-紫杉醇偶合物在各种缓冲液和血浆中的稳定性。建立灵敏、特异的LC-MS/MS方法测定小鼠血浆中紫杉醇浓度, 并应用于小鼠静注水溶性多肽树状物-紫杉醇偶合物的药物动力学研究。多肽树状物-紫杉醇( PPD-PTX)在水溶液中稳定,细胞毒性弱,在血液系统中分解很快,PPD-PTX在Ph=7.4环境下可缓慢释放出原药PTX,细胞毒性与临床用紫杉醇针剂Taxol相当,体内循环时间较Taxol明显延长。.通过 MTT 法考察药物系统对人乳腺癌细胞 MCF-7 的体外抗癌抑制活性,检测表明,多肽树状物-紫杉醇( PPD-PTX)半数抑制浓度 IC50相比较原药紫杉醇 IC50更低,制备的前药系统的抑癌活性均表现出高于紫杉醇的抑癌活性。建立人卵巢癌 SKOV3裸鼠模型体内试验表明PPD-PTX单独治疗组均能抑制肿瘤生长,实验组与模型组相比差异有统计学意义( P < 0. 05),与紫杉醇组相比,模型组与 PPD-PTX组裸鼠体重变化较大,有统计学意义,而模型组与PPD-PTX组裸鼠体重变化不大,说明PPD-PTX组的对裸鼠毒性比较紫杉醇组要小。
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DOI:10.1107/s1600536813029401
发表时间:2013-11-06
期刊:Acta crystallographica. Section E, Structure reports online
影响因子:--
作者:Zhong JL;Sun WX;Zhang FL;Liu LH;Liu H
通讯作者:Liu H
DOI:--
发表时间:2011
期刊:Chinese Journal of New Drugs
影响因子:--
作者:夏晓莹;刘玉敏;刘河;刘守信
通讯作者:刘守信
DOI:--
发表时间:2013
期刊:化学试剂
影响因子:--
作者:刘河;陈慧;刘丽宏
通讯作者:刘丽宏
Methyl 3-[(chloro-meth-oxy)carbon-yloxy]-7-hy-droxy-cholan-24-oate.
3-[(氯甲氧基)羰氧基]-7-羟基胆烷-24-酸甲酯
DOI:10.1107/s160053681301725x
发表时间:2013
期刊:Acta crystallographica. Section E, Structure reports online
影响因子:--
作者:Zhong JL;Sun WX;Zhang FL;Liu LH;Liu H
通讯作者:Liu H
(6,6-Dimethyl-1-phenyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolizin-2-yl)(thiophen- 2-yl)methanone
(6,6-二甲基-1-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯嗪-2-基)(噻吩-2-基)甲酮
DOI:--
发表时间:2013
期刊:Acta Crystallographica Section E
影响因子:--
作者:刘玉敏;钟家亮;孙文霞;张富力;刘河
通讯作者:刘河
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