神经元发育的精密调控决定了神经元准确的形成联系并组成复杂的神经网络，由此调控我们的学习、记忆、情感等神经活动。Rho GTPases蛋白及其调控蛋白是肌动蛋白细胞骨架的一类重要调控蛋白，对神经元的形态和运动具有关键作用。Dock4蛋白是Rho GTPases的非典型鸟嘌呤核苷酸置换因子，可激活Rac1 GTPase。DOCK4基因与孤独症、阅读障碍和精神分裂症有关，但其对神经元发育和神经环路形成是否有重要功能并不十分明确。本项目利用神经细胞系Neuro-2a细胞和离体培养的海马神经元研究Dock4的神经功能，发现Dock4对于神经突起的分化生长，包括神经元轴突树突的极化以及树突的分支都有重要的调控作用，且该调控作用是通过激活Rac1和肌动蛋白重组完成的。本项目进一步对于Dock4的不同功能结构域做出了解析，发现Dock4蛋白N端的SH3结构域和其鸟苷酸置换结构域对于其功能不可或缺，并证明与孤独症相关的Dock4截断变异蛋白丧失了调控神经突起分化的功能。该研究初步探讨了Dock4的神经功能及其与孤独症等神经疾病发病机理的关系。为了近一步解析Dock4的体内功能，我们已构建了Dock4的全身敲除小鼠和脑皮质条件敲除小鼠，拟结合子宫内电穿孔或慢病毒感染，考察Dock4对神经元极化、迁移和轴突树突发育的作用，并进行神经行为学实验评价敲除小鼠在孤独症相关行为和学习记忆等方面的表现。