光敏控制的构象锁定寡肽作为信号转导研究探针

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    91013007
  • 项目类别：
    重大研究计划
  • 资助金额：
    60.0万
  • 负责人：
    刘磊
  • 依托单位：
    清华大学
  • 学科分类：
    B0702.生物分子的化学生物学
  • 结题年份：
    2013
  • 批准年份：
    2010
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2011-01-01 至2013-12-31

项目摘要

Verdine等发展的构象锁定寡肽（stapled peptides）是调控蛋白/蛋白相互作用的先进技术。本项目拟将该技术与光控基团创造性地联合起来，发展新型光敏控制的、同时构象又锁定的寡肽作为化学分子探针，用于调控体内蛋白/蛋白相互作用。具体计划为：一、发展新方法锁定寡肽构象。探索点击化学、酮酸与羟胺偶联反应在锁定α螺旋构象中的应用，并与烯烃复分解方法进行比较，从中选择最优的构象锁定方法。通过测定寡肽的构象、穿过细胞膜的能力、与目标蛋白的结合能力等实验，以及与前人的结果进行比较，以判断新方法的有效性。二、在构象锁定寡肽上安置光敏基团，拟对引入光敏基团的个数及其位置进行研究，从而得到时间和空间分辨的构象锁定寡肽，实现锁定α螺旋构象寡肽的可控释放。三、使用合成出的新型构象锁定寡肽，在细胞内完成对于Notch信号和细胞凋亡信号的精确调控，以探索新探针在信号转导研究中的新颖而独特价值。

结项摘要

Verdine 等发展的构象锁定寡肽（stapled peptides）是调控蛋白/蛋白相互作用的先进技术。本项目将该技术与光控基团创造性地联合起来，发展新型光敏控制的、同时构象又锁定的寡肽作为化学分子探针，用于调控体内蛋白/蛋白相互作用。具体成果为：一、发展新方法锁定寡肽构象。探索了蛋白酰肼连接反应及二氨基二酸策略在锁定构象中的应用。通过测定寡肽的构象、穿过细胞膜的能力、与目标蛋白的结合能力等实验，以及与前人的结果进行比较，以判断新方法的有效性。二、使用构象锁定寡肽可以实现对WNT信号通路进行特异性的上调。此外，我们证实设计的构象锁定寡肽还可以有效的维持小鼠胚胎干细胞的再分化能力。这一构象锁定寡肽的发现有希望在生命科学研究以及治疗Wnt缺失相关疾病得到广泛应用。三、使用合成出的新型构象锁定寡肽对HCV进入宿主细胞过程进行干扰。发现了可以高效抑制HCV进入细胞的入膜抑制剂，该抑制剂具有成为HCV入膜抑制剂的潜力。

项目成果

期刊论文数量（12）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Convergent Chemical Synthesis of Proteins by Ligation of Peptide Hydrazides
通过肽酰肼连接聚合化学合成蛋白质
  • DOI：
    10.1002/anie.201203843
  • 发表时间：
    2012-01-01
  • 期刊：
    ANGEWANDTE CHEMIE-INTERNATIONAL EDITION
  • 影响因子：
    16.6
  • 作者：
    Fang, Ge-Min;Wang, Jia-Xing;Liu, Lei
  • 通讯作者：
    Liu, Lei
Protein Chemical Synthesis by Ligation of Peptide Hydrazides
通过肽酰肼连接化学合成蛋白质
  • DOI：
    10.1002/anie.201100996
  • 发表时间：
    2011-01-01
  • 期刊：
    ANGEWANDTE CHEMIE-INTERNATIONAL EDITION
  • 影响因子：
    16.6
  • 作者：
    Fang, Ge-Min;Li, Yi-Ming;Liu, Lei
  • 通讯作者：
    Liu, Lei
Design of stapled alpha-helical peptides to specifically activate Wnt/beta-catenin signaling
设计钉合α螺旋肽特异性激活Wnt/β-连环蛋白信号传导
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    Cell Research
  • 影响因子：
    44.1
  • 作者：
    Cui, Hong-Kui;Zhao, Bing;Li, Yehua;Guo, Ye;Hu, Hao;Liu, Lei;Chen, Ye-Guang
  • 通讯作者：
    Chen, Ye-Guang
Stapled peptide-based membrane fusion inhibitors of hepatitis C virus
基于钉合肽的丙型肝炎病毒膜融合抑制剂。
  • DOI：
    10.1016/j.bmc.2013.02.011
  • 发表时间：
    2013-06-15
  • 期刊：
    BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY
  • 影响因子：
    3.5
  • 作者：
    Cui, Hong-Kui;Qing, Jie;Liu, Lei
  • 通讯作者：
    Liu, Lei
Rhodium-Catalyzed Selective C-H Activation/Olefination of Phenol Carbamates
铑催化苯酚氨基甲酸酯的选择性 C-H 活化/烯化反应
  • DOI：
    10.1021/ol201140q
  • 发表时间：
    2011-06-17
  • 期刊：
    ORGANIC LETTERS
  • 影响因子：
    5.2
  • 作者：
    Gong, Tian-Jun;Xiao, Bin;Liu, Lei
  • 通讯作者：
    Liu, Lei

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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