新型Btk小分子抑制剂抗B细胞淋巴瘤作用机制研究

The Bruton's tyrosine kinase (Btk) pathway is a downstream mediator of the B-cell receptor (BCR) pathway, which is crucial in B-cell production and maintenance, and a potential therapeutic target. The constitutive activation of this pathway plays a significant role in proliferation and survival in B-cell NHL. The Btk inhibitor ibrutinib already showed its potential anti-tumor ability toward B-NHL in vitro and in clinical trials. Recently we discoveried a novel Btk inhibitor PLS-123, which have already demonstrated a significant anti-tumor effect in vitro and the mice xenograft model. In order to develop PLS series of targeted drugs into clinical trial stage, we are trying to figure out the possible anti-tumor mechanism, pharmacokinetics, pharmacodynamics of this novel Btk inhibitor in vitro and in vivo.

在B细胞淋巴瘤发病机制研究领域，BCR信号传导通路的作用日益受到关注，持续异常活化BCR信号传导通路被认为与B-NHL肿瘤细胞存活及恶性增殖相关，因此对该活化通路的有效抑制与调控将成为B-NHL治疗的新方向。针对BCR信号通路中布鲁顿酪氨酸激酶（Btk）所开发的小分子抑制剂Ibrutinib（PCI-32765）已在多种类型B-NHL中显示出良好的临床治疗效果。目前我们已合成并筛选出较Ibrutinib与靶标亲和力更强，且选择性更高的新一代Btk小分子抑制剂-PLS化合物。在前期的研究结果中，该化合物在多种B-NHL细胞系及SCID荷瘤小鼠模型中已展现出较Ibrutinib更强的抗淋巴瘤增殖的效果。为了将PLS小分子靶向药物尽快推进至临床试验研究阶段，在本课题中我们主要将开展其具体抗肿瘤作用机制及动物模型体内药代动力学（PK）、药效学（PD）及安全性的相关研究工作。

B细胞淋巴瘤是恶性B淋巴细胞单克隆扩增形成一组异质性肿瘤，约占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的85%。不同类型B细胞淋巴瘤在临床表现、组织形态和预后等多方面具有很大差异。其临床治疗方式正在经历从传统化疗到单克隆抗体治疗、再到小分子靶向药物的突破性发展，靶向BCR信号通路中布鲁顿酪氨酸激酶（Btk）的小分子抑制剂伊布替尼已在多种类型BCR驱动B细胞恶性肿瘤中显示出良好的临床疗效。但在伊布替尼临床治疗过程中，仍有约1/3晚期患者会由于多种原因导致初次治疗无效或短期有效进而复发与进展。因此，开发新一代Btk靶向治疗药物，寻找可有效克服耐药的最佳治疗方案，已成为改善B细胞淋巴瘤治疗现状的首要任务。.在国家自然科学基金委的资助下，课题组利用淋巴瘤体内外模型及丰富的临床 资源，筛选出新一代Btk小分子抑制剂PLS-123，并探讨深层次的抗肿瘤作用机制。相关重要研究结果如下：1）新一代Btk抑制剂PLS-123在化学骨架结构上完全不同于伊布替尼，且具有与靶标Btk更好的亲和性以及选择性。2）PLS-123通过独特的"双抑制模式"更有效地调控肿瘤细胞内BCR信号通路的活化，并在多种类型B细胞淋巴瘤细胞系、原代肿瘤细胞及小鼠模型中展现出较伊布替尼更强的抗淋巴瘤增殖活性。3）低剂量的PLS-123联合mTOR抑制剂依维莫司在细胞系、原代肿瘤细胞及荷瘤小鼠模型中可产生协同抗肿瘤作用。4）低剂量新型Btk小分子抑制剂PLS-123联合CDK4/6抑制剂帕博西林可逆转依鲁替尼耐药作用。在项目实施期间，课题组共发表SCI论文9篇，核心期刊3篇，美国血液学年会Poster报告2篇，培养研究生14名。.本课题的顺利完成为Btk作为B细胞淋巴瘤临床治疗靶点提供更为坚实的理论依据，为推动该具有国内和国际自主知识产权的新型Btk抑制剂-PLS-123进入临床试验阶段奠定良好基础，并为B细胞淋巴瘤的新药选择以及制定合理的联合治疗方案提供科学依据。

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