抗激酶区突变耐药的ROS1选择性抑制剂的设计、合成及活性研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81573263
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    50.0万
  • 负责人：
    张嘉杰
  • 依托单位：
    南方医科大学
  • 学科分类：
    H3401.合成药物化学
  • 结题年份：
    2019
  • 批准年份：
    2015
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2016-01-01 至2019-12-31

项目摘要

ROS1-oncogene fusion proteins are effective molecular targets for anaplastic lymphoma kinase inhibitor in non-small celll lung cancers, but the mutations in kinase domain of ALK-oncogene fusion proteins are responsible for ALK inhibitor resistance in these cancers.At present, only multiple receptor tyrosine kinase inhibitor with ROS1 inhibitory activity are reported overseas, and no ROS1 inhibitors are found in China. Therefore, it is necessary to find new highly selective ROS1 inhibitors for treatment of patients with abnormal ROS1 activity and anti-ALK drug resistance. In our previous study, we designed and synthesized series of inhibitors of c-Met/ALK, and found that the compound SMU-B had strong ROS1 inhibitory activity. In this study, based on the structure of a lead compound SMU-B, we design and synthesize a series of novel type I and type II inhibitors with a new "DFG-shefited" conformation binding, by using of molecular docking, molecular dynamics simulation and 3D-QSAR. We measure ROS1 kinase phosphorylation,cell fusion protein kinase phosphorylation, and the cell growth activity to determine the biological activity of these compounds. The purpose of our study is to find new drugs with high selectivity and activity of anti-ALK drug resistance induced by kinase domain mutation of ROS1.
ROS1酪氨酸激酶与癌基因融合形成的融合蛋白是治疗非小细胞肺癌等肿瘤的有效分子靶点，但激酶结构域突变是引起耐药并导致治疗失败的主要原因。目前已知的ROS1抑制剂是兼有ROS1抑制活性的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，国内尚无ROS1抑制剂报道。因此，急需发现新的高选择性ROS1抑制剂用于ROS1异常和突变耐药性肿瘤的治疗。我们前期设计合成了系列c-Met/ALK抑制剂，并发现化合物SMU-B具有很强的ROS1抑制活性。本项目拟以SMU-B为先导化合物，通过分子对接、分子动力学模拟、3D-QSAR等方法，首次设计和合成系列结构新颖的选择性ROS1Ⅰ型抑制剂和以新的“DFG-shefited”构象结合的Ⅱ型抑制剂；并通过测定抑制ROS1生化和细胞激酶的磷酸化，测定融合蛋白激酶区突变耐药细胞的磷酸化以及耐药细胞存活来评价化合物活性；旨在发现高选择性和抗激酶区突变耐药的ROS1抑制剂。

结项摘要

ROS1与癌基因融合伴侣形成的异常融合蛋白表达与肺癌等恶肿瘤的发生密切相关，是当前肿瘤个体化治疗的重要分子靶点之一。克唑替尼是第一个针对该靶点批准上市的药物，用于治疗ALK和ROS1阳性非小细胞阳性患者，但治疗之后即出现耐药。. 本项目以前期研究的SMU-B为先导化合物，开展了作用模式新颖的Ⅱ型（含非经典“DFG-shefited”和经典“DFG-out”构象结合模式）和Ⅰ型抑制剂的ROS1高选择性和克服激酶区突变耐药的抑制剂的设计与合成。采用基于荧光能量共振转移原理测定激酶活性的试剂盒，优化实验参数与条件，开展化合物对ROS1和其它激酶抑制活性分析。选择高表达ROS1的肺癌细胞株测定化合物的抗增殖和激酶磷酸化抑制的活性；构建高表达野生和突变ROS1癌基因融合蛋白工具细胞株测定化合物抗细胞增殖和激酶磷酸化抑制的活性，评价克服突变耐药的活性。建立了Ⅰ型和Ⅱ型不同结构类型化合物的3D-QSAR模型指导化合物分子设计优化。项目研究共设计合成了新的Ⅰ型和Ⅱ型ROS1化合物186个，其中Ⅰ型抑制剂优选化合物4801204对ROS1激酶、突变ROS1G2032R和突变ROS1L2026M的Ba/F3工具细胞株抑制增殖IC50分别为16.7nM、24.8nM（强于克唑替尼40倍以上）和5.31nM； “DFG-shefited”构象结合模式Ⅱ型抑制剂优选化合物2e对转染野生型ROS1、突变ROS1G2032R和突变ROS1L2026M的Ba/F3工具细胞株抑制增殖IC50分别为137.7nM、104.7nM（强于克唑替尼6倍）和233.9nM；经典“DFG-out”构象结合模式Ⅱ型抑制剂优选化合物14c抑制ROS1的IC50为了365 nM，对ALK的选择性为12倍。上述研究结果为ROS1选择性抑制剂作为分子靶点个体化治疗抗肿瘤创新药物的发现提供了新的理论与实验依据及应用推广价值。

项目成果

期刊论文数量（8）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（2）
Design, synthesis and biological evaluations of 2-amino-4-(1-piperidine) pyridine derivatives as novel anti crizotinib-resistant ALK/ROS1 dual inhibitors
新型抗克唑替尼耐药 ALK/ROS1 双抑制剂 2-氨基-4-(1-哌啶)吡啶衍生物的设计、合成和生物学评价
  • DOI：
    10.1016/j.ejmech.2019.06.043
  • 发表时间：
    2019-10-01
  • 期刊：
    EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY
  • 影响因子：
    6.7
  • 作者：
    Liu, Siming;Jiang, Ying;Zhang, Jiajie
  • 通讯作者：
    Zhang, Jiajie
Design, synthesis, biological evaluation and molecular modeling of novel 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine derivatives as BRAFV600E and VEGFR-2 dual inhibitors
作为 BRAFV600E 和 VEGFR-2 双重抑制剂的新型 1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物的设计、合成、生物学评价和分子建模
  • DOI：
    10.1016/j.ejmech.2018.05.054
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    Eur J Med Chem
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Wang Y;Wan S;Li Z;Fu Y;Wang G;Zhang J;Wu X
  • 通讯作者：
    Wu X
Gaining insight into crizotinib resistance mechanisms caused by L2026M and G2032R mutations in ROS1 via molecular dynamics simulations and free-energy calculations
通过分子动力学模拟和自由能计算深入了解ROS1中L2026M和G2032R突变引起的克唑替尼耐药机制
  • DOI：
    10.1007/s00894-017-3314-z
  • 发表时间：
    2017-03
  • 期刊：
    J Mol Model
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Wu X;Fu Y;Wang Y;Wan S;Zhang J
  • 通讯作者：
    Zhang J
Investigation on the binding mechanism of loratinib with the c-ros oncogene 1 (ROS1) receptor tyrosine kinase via molecular dynamics simulation and binding free energy calculations
通过分子动力学模拟和结合自由能计算研究劳拉替尼与c-ros癌基因1（ROS1）受体酪氨酸激酶的结合机制
  • DOI：
    10.1080/07391102.2017.1378127
  • 发表时间：
    2018-09
  • 期刊：
    J BIOMOL STRUCT DYN
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Xiaoyun Wu;Yuanyuan Wang;Shanhe Wan;Jiajie Zhang
  • 通讯作者：
    Jiajie Zhang
Bisarylureas Based on 1H-Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Scaffold as Novel Pan-RAF Inhibitors with Potent Anti-Proliferative Activities: Structure-Based Design, Synthesis, Biological Evaluation and Molecular Modelling Studies.
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  • DOI：
    10.3390/molecules22040542
  • 发表时间：
    2017-03-29
  • 期刊：
    Molecules (Basel, Switzerland)
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Fu Y;Wang Y;Wan S;Li Z;Wang G;Zhang J;Wu X
  • 通讯作者：
    Wu X

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其他文献

基于分子对接研究Tie-2/VEGFR2与吲哚咔唑类双效抑制剂的作用模式
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2011
  • 期刊：
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  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    张贤祚;田元新;张嘉杰;吴曙光
  • 通讯作者：
    吴曙光
链霉菌胞外多糖、灵芝多糖和米糠多糖对 HIV gp41 六股螺旋束核心结构形成的影响
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    南方医科大学学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    刘叔文;饶进军;吴曙光;张嘉杰;万山河;文晓芸;吴少瑜;王广发;吕琳;徐伟
  • 通讯作者：
    徐伟
周期射流冲击下导流板流动换热特性数值研究 (EI: 20143118012562)
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    工程热物理学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    张嘉杰;熊玉平;屈治国;陶文铨
  • 通讯作者：
    陶文铨
空心铝合金结构填充相变材料的换热特性
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    化工学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    张嘉杰;屈治国;马素霞;杨艳霞
  • 通讯作者：
    杨艳霞
金属泡沫中填充石蜡的相变换热特性实验研究
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    工程热物理学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    张嘉杰;屈治国
  • 通讯作者：
    屈治国

其他文献

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张嘉杰的其他基金

新型VEGFR酪氨酸激酶抑制剂IPC-032对Wnt/β-catenin信号异常活化的结肠癌细胞合成致死效应的分子机理
  • 批准号：
    81173097
  • 批准年份：
    2011
  • 资助金额：
    14.0 万元
  • 项目类别：
    面上项目

相似国自然基金

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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