新型VEGFR酪氨酸激酶抑制剂IPC-032对Wnt/β-catenin信号异常活化的结肠癌细胞合成致死效应的分子机理

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81173097
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    14.0万
  • 负责人：
    张嘉杰
  • 依托单位：
    南方医科大学
  • 学科分类：
    H3505.抗肿瘤药物药理
  • 结题年份：
    2012
  • 批准年份：
    2011
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2012-01-01 至2012-12-31

项目摘要

我们设计合成了一种新的作用于VEGFR酪氨酸激酶的抑制剂IPC-032，发现该化合物能显著抑制Wnt/β-Cat信号异常活化的结肠癌细胞的增殖和凋亡，而对Wnt/β-Cat信号正常的肿瘤细胞无抑制作用。我们推测IPC-032可能通过同时抑制VEGFR和Wnt/β-Cat信号诱导的合成致死效应杀死结肠癌细胞。本项目以Wnt/β-Cat信号异常活化的结肠癌细胞为模型，从细胞增殖和凋亡，VEGFR磷酸化和表达，含Wnt/β-Cat信号下游转录因子TCF/LEF结合部位的荧光素报告基因活性，以及Wnt/β-Cat信号的负调控因子糖原合成酶激酶3β表达，传递子β-Catenin核移位功能及下游靶基因的调控来研究IPC-032对Wnt/β-Cat通路异常活化的结肠癌细胞的合成致死效应及其分子机理，为作用于VEGFR的酪氨酸受体激酶抑制剂在Wnt/β-Cat信号异常活化的结肠癌的治疗提供理论和实验依据。

结项摘要

我们前期发现咪唑并吡啶类杂环化合物有一定的抗肿瘤细胞生长的活性。在此基础上，基于已知VEGFR 抑制剂与VEGFR 形成复合物的晶体结构和活性数据，我们运用计算机辅助药物设计软件Sybyl7.3 的GALAHAD、CoMFA、Surflex-DOCK 等多个模块进行合理药物设计及优化，设计并合成了一系列的咪唑并吡啶类化合物，采用酪氨酸激酶体外高通量筛选方法对合成化合物进行活性评价筛选，发现这类化合物对VEGFR 酪氨酸激酶活性具有较强的抑制作用，其中化合物IPC-032（化学结构式见图1）的活性最强，是一种较理想的酪氨酸受体激酶抑制剂，该系列化合物已获的中国发明专利授权。. 在前期的初步研究中，我们还发现作用于VEGFR 酪氨酸激酶的抑制剂IPC-032能显著抑制Wnt/β-Cat 信号异常活化的结肠癌细胞的增殖和凋亡，而对Wnt/β-Cat 信号正常的肿瘤细胞无抑制作用。我们推测IPC-032 可能通过同时抑制VEGFR 和Wnt/β-Cat 信号诱导的合成致死效应杀死结肠癌细胞。.本课题在国家自然科学基金的资助下，旨在研究酪氨酸激酶受体抑制剂IPC-032 对Wnt/β-Cat 通路异常活化的HT-29 结肠癌细胞以及Wnt/β-Cat 通路正常的宫颈癌Hela 细胞增殖和凋亡的抑制作用，初步阐明IPC-032 对Wnt/β-Cat 通路异常活化的结肠癌细胞的合成致死效应的特征。同时，探讨IPC-032 对Wnt/β-Cat 通路异常活化的HT-29 结肠癌细胞的VEGFR 磷酸化和VEGFR 表达的抑制作用，初步阐明IPC-032 对Wnt/β-Cat 通路异常活化的结肠癌细胞VEGFR 的表达和磷酸化的抑制与其诱导的合成致死效应之间的关系。. 开展本项目的科学意义主要体现在以下三方面，一是发现新的合成致死相互作用（synthetic lethal interaction）的基因配对，可以极大地增加药物作用靶标的数量；二是根据合成致死原理可以设计出具有更高选择性的新药；三是能从现有上市的药物中寻找通过合成致死机理起作用的药物，以发现老药的新适应症。关于药物导致合成致死及其分子机理的研究是国际上近年来出现的一个新的研究领域，寻找和发现通过合成致死原理起作用的新药，阐明其产生合成致死效应的分子机理，对于新药的发现和机理的研究具有重要的意义。

项目成果

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专著数量（0）
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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