基于磷脂爬行酶1(PLSCR1)分子靶点的汉黄芩苷抗人急性髓系白血病(AML)的作用机制研究
批准号:
81373449
项目类别:
面上项目
资助金额:
75.0 万元
负责人:
郭青龙
依托单位:
学科分类:
H3505.抗肿瘤药物药理
结题年份:
2017
批准年份:
2013
项目状态:
已结题
项目参与者:
赵丽、严拯宇、惠慧、戴琴昇、杨昊、宋秀明、周密、王倩、程瑶
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中文摘要
PLSCR1参与白血病细胞分化的过程,是目前分化诱导疗法治疗AML的研究热点。传统化疗药物应用于AML治疗,副作用大,缓解率低,而分化诱导疗法药物副作用明显减少,因此新的治疗AML的分化诱导剂亟待开发。文献报道汉黄芩素具有较强的体外抗白血病作用,汉黄芩苷是汉黄芩素的体内主要活性代谢产物,有关汉黄芩苷诱导人AML细胞分化的作用国内外文献未见报道。本课题组初步研究表明,在AML细胞系中,汉黄芩苷能诱导细胞发生周期阻滞和分化及上调PLSCR1的表达,并能抑制裸鼠移植瘤的生长;在人AML原代细胞中,汉黄芩苷能诱导细胞分化并延长原代细胞接种NOD/SCID小鼠的生存期。本项目旨在深入探讨汉黄芩苷抗AML作用机制,并研究它对AML细胞系及人原代细胞中PLSCR1去棕榈酰化后入核激活IP3R1启动子,从而影响钙离子功能的调控过程,为阐明其抗AML的确切机制提供新依据,同时为天然产物治疗白血病提供新思路。
英文摘要
PLSCR1 is a lipid-binding protein that has been proposed to accelerate redistribution of plasma membrane phospholipids between the inner and outer leaflets. It also plays potential roles in hematopoiesis and leukemogenesis. Traditional chemical therapy shows toxic side effects and low remission rate in acute myeloid leukemia. Differentiation therapy has been reported to show less toxicology and side effects, therefore, new differentiation inductors are required to be discovered. It is reported that wogonin has strong effects of anti-leukemia in vitro, wogonoside is the main metabolites that play activity in vivo, our study shows that wogonoside not only induced the cycle arrest and differentiation of AML cell lines (HL-60,U937 cell) but also up-regulated expression of PLSCR1, at the same time, preliminary study showed that wogonoside had strong activity to AML primary cells both in vivo and in vitro. The differentiation induction effects of wogonoside in AML cell and regulation of PLSCR1 function have not been reported. This project aims to study the regulation process that under the action of wogonoside, PLSCR1 activates IP3R1 promoter in nucleus after depalmitoylation, thus affecting the function of calcium ion as well as the mechanism of action to AML primary cells in vivo and in vitro, at the same time, to provide new evidence for clarify the mechanism of wogonin in anti-leukemia and new approach to the study of treatment for leukemia with natural products.
PLSCR1 参与白血病细胞分化的过程,是目前分化诱导疗法治疗AML的靶点之一。传统化疗药物应用于AML 治疗,副作用大,缓解率低,而分化诱导疗法的药物副作用明显减少,因此新的治疗AML 的分化诱导剂亟待开发。文献报道汉黄芩素具有较强的体外抗白血病作用,汉黄芩苷是汉黄芩素的体内主要活性代谢产物,有关汉黄芩苷诱导人AML 细胞分化的作用国内外文献未见报道。本项目旨在进一步探讨汉黄芩苷抗AML 的作用机制,研究它对AML 细胞系及人原代细胞中PLSCR1去棕榈酰化后入核激活IP3R1 启动子,从而影响钙离子功能的调控过程,为进一步阐明其抗AML 的确切机制提供新依据。本研究依据PLSCR1对汉黄芩苷的响应程度选取了三种类型的样本开展本课题的研究,阐明PLSCR1的核转位机制,确认汉黄芩苷诱导的PLSCR1去棕榈酰化是PLSCR1核转位的重要环节。同时利用PLSCR1 siRNA、IP3R1的抑制剂2-APB、外源Ca2+的螯合剂EGTA证实PLSCR1-IP3R1-Ca2+信号通路在汉黄芩苷诱导的人AML原代细胞分化中的关键作用。本项目首次发现了汉黄芩苷对人AML原代细胞中PLSCR1与N-RAS去棕榈酰化修饰的作用,以及阐明酰基蛋白硫酯酶APT1介导的PLSCR1/N-RAS去棕榈酰化和转位在汉黄芩苷诱导的人AML原代细胞分化及抗白血病中的重要作用。最后,本研究分别构建了U937细胞裸鼠移植瘤模型及不同类型人原代AML细胞接种的NOD/SCID小鼠模型来研究汉黄芩苷的体内抗AML作用。汉黄芩苷在U937细胞裸鼠移植瘤中显著上调PLSCR1及IP3R1的表达,同时影响分化与周期相关蛋白的表达。同样,汉黄芩苷上调AML原代细胞接种的NOD/SCID小鼠外周血CD45的表达,并显著降低骨髓中AML细胞的浸润及增加骨髓中AML细胞的PLSCR1和IP3R1表达。同时汉黄芩苷有效延长了接种AML原代细胞的NOD/SCID小鼠的生存期,并且改善小鼠生存状态。这些结果表明,汉黄芩苷在体内也具有着较好的抗AML作用,说明汉黄芩苷具有成为抗AML新药的潜力,为天然产物治疗白血病研究提供新思路。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
PLSCR1/IP3R1/Ca(2+) axis contributes to differentiation of primary AML cells induced by wogonoside.
PLSCR1/IP3R1/Ca2轴有助于汉黄芩苷诱导的原代AML细胞分化
DOI:10.1038/cddis.2017.175
发表时间:2017-05-11
期刊:Cell death & disease
影响因子:9
作者:Li H;Xu J;Zhou Y;Liu X;Shen LE;Zhu YU;Li Z;Wang X;Guo Q;Hui H
通讯作者:Hui H
Wogonoside inhibits invasion and migration through suppressing TRAF2/4 expression in breast cancer.
汉黄芩苷通过抑制乳腺癌中 TRAF2/4 的表达来抑制侵袭和迁移
DOI:10.1186/s13046-017-0574-5
发表时间:2017-08-03
期刊:Journal of experimental & clinical cancer research : CR
影响因子:--
作者:Yao Y;Zhao K;Yu Z;Ren H;Zhao L;Li Z;Guo Q;Lu N
通讯作者:Lu N
Wogonoside prevents colitis-associated colorectal carcinogenesis and colon cancer progression in inflammation-related microenvironment via inhibiting NF-κB activation through PI3K/Akt pathway.
汉黄芩苷通过 PI3K/Akt 通路抑制 NF-kappa B 激活,预防炎症相关微环境中结肠炎相关结直肠癌发生和结肠癌进展
DOI:10.18632/oncotarget.8815
发表时间:2016-06-07
期刊:Oncotarget
影响因子:--
作者:Sun Y;Zhao Y;Wang X;Zhao L;Li W;Ding Y;Kong L;Guo Q;Lu N
通讯作者:Lu N
Wogonoside induces depalmitoylation and translocation of PLSCR1 and N-RAS in primary acute myeloid leukaemia cells.
汉黄芩苷诱导原发性急性髓系白血病细胞中 PLSCR1 和 N-RAS 的去棕榈酰化和易位
DOI:10.1111/jcmm.13481
发表时间:2018-04
期刊:Journal of cellular and molecular medicine
影响因子:5.3
作者:Li H;Yu X;Liu X;Hu P;Shen L;Zhou Y;Zhu Y;Li Z;Hui H;Guo Q;Xu J
通讯作者:Xu J
Wogonoside induces growth inhibition and cell cycle arrest via promoting the expression and binding activity of GATA-1 in chronic myelogenous leukemia cells
汉黄芩苷通过促进慢性粒细胞白血病细胞中 GATA-1 的表达和结合活性诱导生长抑制和细胞周期停滞
DOI:10.1007/s00204-015-1552-3
发表时间:2016-06-01
期刊:ARCHIVES OF TOXICOLOGY
影响因子:6.1
作者:Li, Hui;Hui, Hui;Lu, Na
通讯作者:Lu, Na
基于溶酶体依赖性凋亡及抗原呈递功能的GL-V9抗AML作用的研究
- 批准号:82173847
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:55万元
- 批准年份:2021
- 负责人:郭青龙
- 依托单位:
AKR1C3介导肿瘤耐药的新机制并发展先导化合物
- 批准号:81830105
- 项目类别:重点项目
- 资助金额:294.0万元
- 批准年份:2018
- 负责人:郭青龙
- 依托单位:
基于P-TEFb激酶复合物与GATA-1信号交联对红系分化调控机制的汉黄芩素抗慢性粒细胞白血病的研究
- 批准号:81673461
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:68.0万元
- 批准年份:2016
- 负责人:郭青龙
- 依托单位:
基于PPARγ/RXRα核受体信号通路的千层纸素诱导白血病细胞分化的研究
- 批准号:81173086
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:69.0万元
- 批准年份:2011
- 负责人:郭青龙
- 依托单位:
非可控性炎症恶性转化过程中关键分子事件的研究
- 批准号:91029744
- 项目类别:重大研究计划
- 资助金额:70.0万元
- 批准年份:2010
- 负责人:郭青龙
- 依托单位:
基于千层纸素对肿瘤细胞生物能量代谢调节的抗肿瘤机制研究
- 批准号:30973556
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:34.0万元
- 批准年份:2009
- 负责人:郭青龙
- 依托单位:
中药单体藤黄酸诱发肿瘤细胞“非自愿性细胞凋亡”通路的机制研究
- 批准号:30472044
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:21.0万元
- 批准年份:2004
- 负责人:郭青龙
- 依托单位:
国内基金
海外基金















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