RNA剪接是真核生物基因表达的重要调控手段。单种pre-mRNA通过选择性RNA剪接可以产生多个mRNA转录本，是多细胞动物复杂进化的主要推动力。目前已发现200多种RNA剪接因子，其中大多数的生物功能仍不清楚，没有合适的动物模型来研究关键剪接因子的体内功能是一个主要原因。RNA剪接的缺陷还导致许多严重的人类疾病，包括帕金森病，脊髓肌肉萎缩症，脊髓侧索硬化症，而这些疾病的发病机理依然有待阐明。利用模式动物研究体内RNA剪接因子的功能将有助于深入了解RNA剪接及其相关疾病的分子生物学机制。我们的主要研究方向是用线虫作为一个遗传学工具来探索RNA剪接的体内调控和疾病相关基因的功能。过去三年，在自然科学基金委的资助下，我们成功完成了最初的计划工作，并开展了以这些工作为基础的新研究方向。取得的成果主要包括两方面：第一，克隆鉴定了高度保守的新剪接因子基因mfap-1，研究了mfap-1和关键剪接因子基因uaf-1的相互作用，发现了mfap-1调控选择性剪接的分子机制，检测了和MFAP-1相互作用的候选剪接因子并研究了它们对选择性剪接的影响(Ma et al, PLOS Genetics, 2012)；第二，通过microarray筛选在线虫剪接因子基因uaf-1突变体里剪接发生变化的基因，发现了一个具有复杂剪接形式的线虫体内基因tos-1，可用于研究线虫体内剪接的变化，发现体外相互作用的剪接因子其体内功能存在差异，表明剪接因子的体内功能不能直接由体外的研究结果直线推理，需要在动物体内具体研究才能确定(Ma et al, RNA, 2011)。在这些工作的基础上，我们开展的新工作包括：第一，研究了脊髓肌肉萎缩症的线虫同源基因smn-1对RNA剪接的影响和遗传学功能，为了解smn-1体内功能提供了全新的遗传学途径，这项研究最近已经投稿；第二，发现了至少两个和关键剪接因子uaf-1相互作用的候选新基因，我们正在对这些候选基因和uaf-1相互作用的机制进行遗传学的分析。我们还对线虫operonic基因的选择性剪接和对3＇剪接位点的使用进行了生物信息学的分析(Wang et al, PLOS ONE, 2010)。这些工作推进了我们对RNA剪接的认识，为我们以后对RNA剪接和相关疾病机理的深入研究提供了更多的有利条件和良好基础。