miR-126靶向负调控CXCL12招募TAMs抑制非可控性结肠炎癌变的机制

批准号:
81472287
项目类别:
面上项目
资助金额:
68.0 万元
负责人:
王晓艳
依托单位:
学科分类:
H1812.肿瘤预防
结题年份:
2018
批准年份:
2014
项目状态:
已结题
项目参与者:
唐岸柳、袁维、黄铭玉、李夏雨、卜迟斌、田力、袁云香、廖湘祁
国基评审专家1V1指导 中标率高出同行96.8%
结合最新热点,提供专业选题建议
深度指导申报书撰写,确保创新可行
指导项目中标800+,快速提高中标率
微信扫码咨询
中文摘要
炎症微环境在非可控性结肠炎癌变过程中起着关键作用,其机制不明。我们首次发现:在炎癌小鼠模型的“炎症-不典型增生-癌症”演进过程中miR-126表达持续下调,其靶基因CXCL12上调,NF-κB和STAT3通路活化,肠黏膜炎症微环境内TAMs聚集,释放IL-6、IL-1β等入血。据此,我们提出全新的科学假设:miR-126靶向负调控CXCL12招募TAMs而抑制非可控性结肠炎癌变。本课题采用细胞共培养及阻断策略,研究miR-126 靶向CXCL12调控巨噬细胞的趋化及分泌功能以及巨噬细胞对结肠细胞恶性转化的影响。应用肠上皮特异性miR-126敲除的“炎癌”小鼠模型,研究miR-126对炎癌演进、TAMs募集及炎癌通路活化的影响。并在人结肠炎、不典型增生、癌组织中验证,阐明miR-126靶向CXCL12抑制TAMs招募而抑制结肠炎癌变的机制,是全新的研究,将为结肠炎癌变的早期诊断提供分子靶标。
英文摘要
Though the mechanism remains unclear, inflammatory microenvironment is known to play critical role in nonresolving colitis-associated carcinogenesis. We firstly found that miR-126 was down-regulated in the nonresolving colitis-associated colon cancer mouse model previously established, leading to up-regulation of its target gene CXCL12, and activation of signaling pathways such as NF-κB and STAT3. Results also showed that tumor associated macrophages (TAMs) were therefore recruited to intestinal mucosa, releasing IL-6 and IL-1β into circulation. Based on the preliminary data, we hypothesize that miR-126 inhibits nonresolving colitis-associated carcinogenesis by targeting CXCL12 and subsequently impede TAMs recruitment. In this project, we will use cell co-culture technique and blocking agent to study how miR-126 regulates macrophages chemotaxis and secretion by targeting CXCL12, and how macrophages regulate the carcinogenesis of colon cancer cells. Nonresolving colitis-associated colon cancer mice with miR-126 knocked-out in intestinal epithelium will also be used to discuss the role of miR-126 in the "inflammation-cancer" process, as well as TAMs infiltration and signaling pathway activation. Results will be further confirmed by data obtained in tissues from patients with colitis, atypical hyperplasia and colon cancer. The purposes of this study is to elucidate the role of miR-126 in nonresolving colitis-associated colon cancer development, as well as the mechanism of miR-126 inhibits colitis-associated colon cancer by impeding TAMs recruitment via CXCL12, which is a novel project, and by which will discover novel molecular markers for early diagnosis of colitis-associated colon cancer(CAC).
结肠癌是严重威胁人类健康的恶性肿瘤,炎症微环境在非可控性结肠炎癌变过程中起着关键作用,其机制不明。我们首次发现:在炎癌小鼠模型的“炎-不典型增生-癌”演进过程中miR-126表达持续下调,其靶基因CXCL12上调,NF-κB、STAT3通路活化,肠黏膜炎症微环境内肿瘤相关性巨噬细胞(TAMs)聚集,释放IL-6和IL-1β等入血。据此,我们提出科学假设:miR-126靶向负调控CXCL12招募TAMs抑制非可控性结肠炎癌变。课题采用细胞共培养及阻断策略,研究miR-126 靶向CXCL12调控巨噬细胞的趋化及分泌以及巨噬细胞对结肠细胞恶性转化的影响。应用肠上皮miR-126敲除的“炎癌”小鼠模型,研究miR-126对炎癌演进、TAMs募集及炎癌通路活化的影响。并在人结肠炎、不典型增生、癌组织中验证,以阐明miR-126靶向CXCL12抑制TAMs招募而抑制结肠炎癌变的机制。结果1.构建肠上皮特异性miR-126敲除小鼠,建立AOM-DSS“结肠炎癌”小鼠模型,明确了miR-126在体内具有抑制非可控性结肠炎癌变的作用;2. 研究CXCL12、TAMs及IL-1β、IL-6等炎性因子在结肠炎癌演进中的动态变化,发现miR-126通过靶向负调控CXCL12,招募TAMs分泌IL-6、IL-1β等促炎因子来抑制非可控性结肠炎癌变的发生发展;3. 构建过表达与沉默miR-126结肠癌细胞系,及人巨噬细胞系,在细胞水平明确miR-126对CXCL12的直接靶向作用,分析miR-126对TAMs趋化及炎性因子表达的调控作用,明确了miR-126通过负调控CXCL12作用于来发挥抑癌作用;4. 动物水平应用AMD3100阻断CXCL12/CXCR4轴,分析结肠炎癌演进及TAMs与IL-1β、IL-6在体内的动态变化,明确了CXCL12为miR-126抑制非可控性炎癌变的关键节点;5. 细胞水平研究miR-126通过负调控CXCL12招募TAMs,进而抑制结肠细胞增殖、转移及EMT相关分子表达的作用,深入阐明miR-126通过靶向负调控CXCL12招募TAMs,下游进一步抑制非可控性结肠炎癌变的具体机制。共发表论文8篇,其中SCI 7篇,专利3个。培养博士3人,硕士2人。取得了预期研究成果。根据课题的新发现,开展了肠道菌群相关的前沿研究,为后续结肠炎癌变的诊治提供了丰富的实验基础。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
DOI:--
发表时间:2017
期刊:中南大学学报(医学版)
影响因子:--
作者:彭艳;刘新春;王晓艳
通讯作者:王晓艳
Roseburia intestinalis inhibits interleukin‑17 excretion and promotes regulatory T cells differentiation in colitis.
肠罗斯氏菌抑制结肠炎中白细胞介素 17 的排泄并促进调节性 T 细胞分化
DOI:10.3892/mmr.2018.8833
发表时间:2018-06
期刊:Molecular medicine reports
影响因子:3.4
作者:Zhu C;Song K;Shen Z;Quan Y;Tan B;Luo W;Wu S;Tang K;Yang Z;Wang X
通讯作者:Wang X
Human mutL homolog 1 expressioncharacteristicand prognostic effect on patients with sporadic colorectal cancer
人mutL同源物1在散发性结直肠癌患者中的表达特征及预后影响
DOI:--
发表时间:2015
期刊:Int J Clin Exp Med
影响因子:--
作者:Chibin Pu;Weiguo Ren;Zhenqiang Sun;Xianbo Yu;Wei Yuan;Mingyu Huang;Shourong Shen;Xiaoyan Wang
通讯作者:Xiaoyan Wang
DOI:10.1111/jgh.14144
发表时间:2018-10-01
期刊:JOURNAL OF GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY
影响因子:4.1
作者:Shen, Zhaohua;Zhu, Changxin;Wang, Xiaoyan
通讯作者:Wang, Xiaoyan
Update on intestinal microbiota in Crohn's disease 2017: Mechanisms, clinical application, adverse reactions, and outlook
2017年克罗恩病肠道菌群更新:机制、临床应用、不良反应和展望
DOI:10.1111/jgh.13861
发表时间:2017-11
期刊:J Gastroenterol Hepatol
影响因子:--
作者:Shen Z;Zhu C;Quan Y;Yuan W;Wu S;Yang Z;Luo W;Tan B;Wang X
通讯作者:Wang X
肠菌A. putredinis通过石胆酸上调GPX4抑制铁死亡抵抗克罗恩病肠黏膜损伤的机制研究
- 批准号:82170553
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:53万元
- 批准年份:2021
- 负责人:王晓艳
- 依托单位:
肠罗斯氏菌鞭毛蛋白通过TLR5调控IDO1介导色氨酸代谢并活化NCR+ILC3在克罗恩病中抑制炎症的机制研究
- 批准号:81970494
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:51.0万元
- 批准年份:2019
- 负责人:王晓艳
- 依托单位:
肠罗斯氏菌在炎症性肠病中通过肠上皮细胞TLR5/2诱导Treg细胞分化的抑炎机制研究
- 批准号:81670504
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:58.0万元
- 批准年份:2016
- 负责人:王晓艳
- 依托单位:
miR-126通过靶向CXCR4调控RhoA通路抑制结肠癌转移的机制研究
- 批准号:81272736
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:68.0万元
- 批准年份:2012
- 负责人:王晓艳
- 依托单位:
NGX6通过EGFR介导ERK和JNK通路抑制结肠癌增殖的分子机制研究
- 批准号:30500238
- 项目类别:青年科学基金项目
- 资助金额:25.0万元
- 批准年份:2005
- 负责人:王晓艳
- 依托单位:
国内基金
海外基金
