DPP4通过下调Foxp3基因表达抑制Treg细胞免疫调节作用的机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    81560144
  • 项目类别：
    地区科学基金项目
  • 资助金额：
    37.0万
  • 负责人：
    郑天鹏
  • 依托单位：
    桂林医学院
  • 学科分类：
    H0708.糖尿病
  • 结题年份：
    2019
  • 批准年份：
    2015
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2016-01-01 至2019-12-31

项目摘要

The onset and development of type 2 diabetes are promoted by chronic low-grade inflammation, however, the underlying mechanism remains unclear. Our previous research indicated that 1. DPP4 promote the onset and development of type 2 diabetes through its interaction with IGF-2 receptor to enhance the proinflammatory state. 2. Treg cell surface express IGF-2 receptor. 3. DPP4 downregulate the expression of Foxp3 in Treg cell. 4. DPP4 inhibits the differentiation of Treg cell. Furthermore, recent studies showed that relatively low activity of the PI3K/Akt/mTOR pathway is essential for the normal expression of Foxp3 and function of Treg cell，DPP4 inhibitors downregulate the PI3K/Akt/mTOR pathway. Consequently, we speculate that DPP4 interacts with IGF-2 receptor on the surface of Treg cell and results in the upregulation of PI3K/Akt/mTOR pathway, which leads to a decrease in the expression of Foxp3. This, ultimately inhibits the anti-inflammatory function of Treg. Accordingly, in this study we will perform mainly randomized controlled trial, ex vivo T cell culture, followed by flow cytometry (FACS),etc, to prove the enzymatic and nonenzymatic inhibitory effects of DPP4 exerted on the differentiation, proliferation and anti-inflammatory function of Treg and its related mechanism. This research is crucial for prevention and treatment of type 2 diabetes by attenuating the proinflammatory state in such disease.
慢性低度炎症促进2型糖尿病发生发展，但具体机制不清。我们前期研究表明：1.二肽基肽酶4(DPP4)与IGF-2受体作用发挥促炎功能进而促进2型糖尿病发生2.调节性 T 细胞（Treg）表面表达IGF-2受体3.DPP4下调Treg细胞关键功能基因Foxp3表达4.DPP4抑制Treg细胞分化。既往研究还表明，Foxp3基因表达和Treg细胞功能发挥需胞内PI3K-Akt-mTOR信号通路处于抑制状态，DPP4抑制剂可下调PI3K-Akt-mTOR信号通路。据此，我们推测，DPP4可能作用Treg细胞表面IGF-2受体，激活胞内PI3K/Akt/mTOR通路，下调Foxp3基因表达，抑制Treg细胞抗炎功能。本课题采用RCT研究、T 细胞培养、流式细胞仪等方法，在活体和细胞水平，阐明DPP4酶学与非酶学特性对Treg细胞分化、增殖及抑炎功能的影响和机制，旨在改善2型糖尿病的慢性低度炎症状态。

结项摘要

2 型糖尿病（T2D）是一种慢性低度炎症性疾病，机体炎症水平增加可促进 2 型糖尿病发生发展，2型糖尿病患者高糖环境下具有抑炎作用的调节性T细胞显著下降是导致2型糖尿病机体慢性低度炎症状态的可能发病机制之一。既往已有研究表明2型糖尿病患者外周血DPP4酶学活性增高可以刺激机体产生慢性低度炎症状态，但其具体分子机制目前尚未完全明确。本项目主要研究内容包括：1.2型糖尿病患者外周血DPP4水平变化对Treg细胞数量、功能及其细胞内信号通路的影响。2. DPP4抑制Treg细胞发挥促炎作用。3. DPP4抑制Treg细胞促炎作用的机制。研究结果如下：1. 2型糖尿病患者外周血DPP4水平明显增高，Treg细胞数量减少，且伴有磷酸化PI3K/Akt/ mTOR水平上调，外周血IL-10水平下降，TGF-β和TNF-α水平增加。使用DPP4抑制剂后，上述效应均减弱。2. DPP4可以通过发挥非酶学功能与Treg表面的IGF-2受体结合，进而上调细胞内PI3K/Akt/ mTOR磷酸化水平，抑制Treg发挥介导接触依赖性和非接触依赖性的双重免疫抑制作用，最终促进机体慢性炎症水平的发生发展。该研究进一步阐明2型糖尿病患者高糖环境下慢性低度炎症状态的发病机制，为后续进一步研究2型糖尿病胰腺功能受损，胰岛素抵抗及其相关大小血管并发症提供进一步的研究方向及可能的药物作用靶点。

项目成果

期刊论文数量（14）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Strong Association between Plasma Dipeptidyl Peptidase-4 Activity and Impaired Cognitive Function in Elderly Population with Normal Glucose Tolerance.
血糖耐量正常的老年人血浆二肽基肽酶 4 活性与认知功能受损之间存在密切关联
  • DOI：
    10.3389/fnagi.2017.00247
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    Frontiers in aging neuroscience
  • 影响因子：
    4.8
  • 作者：
    Chen B;Zheng T;Qin L;Hu X;Zhang X;Liu Y;Liu H;Qin S;Li G;Li Q
  • 通讯作者：
    Li Q
Association of Plasma DPP4 Activity With Mild Cognitive Impairment in Elderly Patients With Type 2 Diabetes: Results From the GDMD Study in China
血浆 DPP4 活性与老年 2 型糖尿病患者轻度认知障碍的关联：中国 GDMD 研究的结果。
  • DOI：
    10.2337/dc16-0316
  • 发表时间：
    2016-09-01
  • 期刊：
    DIABETES CARE
  • 影响因子：
    16.2
  • 作者：
    Zheng, Tianpeng;Qin, Linyuan;Li, Qinghua
  • 通讯作者：
    Li, Qinghua
Triglyceride-mediated influence of serum angiopoietin-like protein 8 on subclinical atherosclerosis in type 2 diabetic patients: results from the GDMD study in China.
甘油三酯介导的血清血管生成素样蛋白8对2型糖尿病患者亚临床动脉粥样硬化的影响：中国GDMD研究的结果
  • DOI：
    10.1186/s12933-018-0687-y
  • 发表时间：
    2018-07-15
  • 期刊：
    Cardiovascular diabetology
  • 影响因子：
    9.3
  • 作者：
    Zheng T;Ge B;Liu H;Chen B;Qin L;Xiao L;Song J
  • 通讯作者：
    Song J
Association between plasma dipeptidyl peptidase-4 activity to brain-derived neurotrophic factor ratio and depressive symptoms in middle-aged and older adults with normal glucose tolerance: A cross-sectional study
糖耐量正常的中老年人血浆二肽基肽酶 4 活性与脑源性神经营养因子比率与抑郁症状的关联：一项横断面研究
  • DOI：
    10.1080/15622975.2020.1733078
  • 发表时间：
    2020-02
  • 期刊：
    World J. Biol. Psychiatry
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Zheng tianpeng;Chen xu;Ge bo;Chen bo;Qin linyuan;Tian li;Gao yun;Hu xueping;Xiao liuping;Pan haidong;Chen yujie
  • 通讯作者：
    Chen yujie
Increased plasma dipeptidyl peptidase-4 activities are associated with high prevalence of subclinical atherosclerosis in Chinese patients with newly diagnosed type 2 diabetes: A cross-sectional study
血浆二肽基肽酶 4 活性增加与中国新诊断 2 型糖尿病患者亚临床动脉粥样硬化的高患病率相关：一项横断面研究。
  • DOI：
    10.1016/j.atherosclerosis.2015.07.042
  • 发表时间：
    2015-10-01
  • 期刊：
    ATHEROSCLEROSIS
  • 影响因子：
    5.3
  • 作者：
    Zheng, T. P.;Liu, Y. H.;Liu, H. B.
  • 通讯作者：
    Liu, H. B.

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其他文献

基于题目作答时间信息的认知诊断模型
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
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  • 期刊：
    心理科学
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    郑天鹏;周文杰;郭磊
  • 通讯作者：
    郭磊

其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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