DPP4非酶学功能介导的PAR2/GSK-3β/PGC-1α信号通路在2型糖尿病认知功能障碍中的作用及机制研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81770829
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    56.0万
  • 负责人：
    郑天鹏
  • 依托单位：
    桂林医学院
  • 学科分类：
    H0708.糖尿病
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2017
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2018-01-01 至2021-12-31

项目摘要

The onset and development of cognitive impairment are promoted by type 2 diabetes, however, the underlying mechanism remains unclear. Recent studies found that increased dipeptidyl peptidase-4 (DPP4) enzymatic activities played an important role in the pathogenesis of type 2 diabetes-induced cognitive impairment and the mechanism was related to the degradation of GLP-1, however, to our knowledge, no study has evaluated the pathogenetic role of nonenzymatic function of DPP4 in type 2 diabetes-induced cognitive impairment. Recently, our original findings indicated that DPP4 was overexpressed in the hippocampus of type 2 diabetic mice, after silencing GLP-1 receptor expression in the hippocampus, DPP4 inhibitors treatment still effectively reversed hippocampal mitochondrial dysfunction, oxidative stress damage and cognitive impairment in type 2 diabetic mice via blocking PAR2/GSK-3β/ PGC-1α signaling pathway mediated by the nonenzymatic function of DPP4. Accordingly, in this study we will perform virus transfection, transmission electron microscope, Western blot and immunofluorescent staining, etc, to prove the role of PAR2/GSK-3β/PGC-1α signaling pathway mediated by nonenzymatic function of DPP4 in hippocampal mitochondrial biogenesis, fusion/fission, antioxidant enzymes, oxidative stress and cognitive impaitment in vivo and in vitro. This research aims to provide new therapeutic targets for the early prevention and treatment of cognitive impairment in type 2 diabetes.
2型糖尿病促进认知功能障碍发生发展，但具体机制不明。近期研究发现高糖环境下二肽基肽酶4（DPP4）酶学活性增高是导致认知功能障碍发生的重要原因，机制与其分解底物GLP-1有关，但现有研究均未探讨DPP4非酶学功能在认知功能障碍中的可能致病作用。本课题组前期研究表明，2型糖尿病小鼠海马DPP4表达增高，抑制海马GLP-1受体表达后，DPP4抑制剂仍可有效改善小鼠海马神经元线粒体功能紊乱、氧化应激损伤和认知功能障碍，机制可能与阻断DPP4非酶学功能介导的PAR2/GSK-3β/PGC-1α信号通路有关。据此，本课题采用病毒转染、透射电镜、蛋白印迹、荧光染色等方法，在活体和细胞水平，阐明DPP4非酶学功能介导的PAR2/GSK-3β/PGC-1α信号通路在海马神经元线粒体生物合成、融合分裂，抗氧化酶，氧化应激，细胞凋亡和认知功能障碍中的作用，旨在为2型糖尿病诱发的认知功能障碍提供早期干预靶点。

结项摘要

二肽基肽酶-4（DPP4）已被证明通过酶学和非酶学途径发挥其功能。DPP4在糖尿病相关认知障碍中的非酶学功能尚不清楚。我们测定了2型糖尿病患者和db/db小鼠中DPP4蛋白浓度或其酶活性，并测试了DPP4的非酶学功能对线粒体功能障碍和认知障碍的影响。结果表明，DPP4活性升高是2型糖尿病患者发生轻度认知损害（MCI）的独立危险因素。此外，DPP4在db/db小鼠的海马区中高表达，并导致线粒体功能障碍和认知障碍。从机制上讲，DPP4可能与海马中的PAR2结合并触发GSK-3β激活，从而下调过氧化物酶体增殖物激活受体γ-辅激活因子1α的表达，导致线粒体功能障碍，从而促进糖尿病患者的认知障碍。我们的研究结果表明，DPP4的非酶功能可能促进糖尿病患者的线粒体功能障碍和认知障碍。

项目成果

期刊论文数量（7）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Triglyceride-mediated influence of serum angiopoietin-like protein 8 on subclinical atherosclerosis in type 2 diabetic patients: results from the GDMD study in China.
甘油三酯介导的血清血管生成素样蛋白8对2型糖尿病患者亚临床动脉粥样硬化的影响：中国GDMD研究的结果
  • DOI：
    10.1186/s12933-018-0687-y
  • 发表时间：
    2018-07-15
  • 期刊：
    Cardiovascular diabetology
  • 影响因子：
    9.3
  • 作者：
    Zheng T;Ge B;Liu H;Chen B;Qin L;Xiao L;Song J
  • 通讯作者：
    Song J
The Relationship Between Plasma DPP4 Activity to BDNF Ratio and Mild Cognitive Impairment in Elderly Population With Normal Glucose Tolerance
糖耐量正常老年人血浆DPP4活性与BDNF比值与轻度认知障碍的关系
  • DOI：
    10.3389/fnagi.2019.00033
  • 发表时间：
    2019-03
  • 期刊：
    Frontiers in Aging Neuroscience
  • 影响因子：
    4.8
  • 作者：
    Xiao Liuping;Ge Bo;Chen Xu;Chen Bo;Qin Linyuan;Hu Xueping;Pan Haidong;Chen Yujie;Tian Li;Gao Yun;Zheng Tianpeng
  • 通讯作者：
    Zheng Tianpeng
Association between plasma dipeptidyl peptidase-4 activity to brain-derived neurotrophic factor ratio and depressive symptoms in middle-aged and older adults with normal glucose tolerance: A cross-sectional study
糖耐量正常的中老年人血浆二肽基肽酶 4 活性与脑源性神经营养因子比率与抑郁症状的关联：一项横断面研究
  • DOI：
    10.1080/15622975.2020.1733078
  • 发表时间：
    2020-02
  • 期刊：
    World J. Biol. Psychiatry
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Zheng tianpeng;Chen xu;Ge bo;Chen bo;Qin linyuan;Tian li;Gao yun;Hu xueping;Xiao liuping;Pan haidong;Chen yujie
  • 通讯作者：
    Chen yujie
Nonenzymatic function of DPP4 in diabetes-associated mitochondrial dysfunction and cognitive impairment.
DPP4 在糖尿病相关线粒体功能障碍和认知障碍中的非酶功能。
  • DOI：
    10.1002/alz.12437
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    Alzheimer's & Dementia
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Cunwei Sun;YanhuaXiao;Jiaxiu Li;BoGe;XuChen;Hongbo Liu;Tianpeng Zheng
  • 通讯作者：
    Tianpeng Zheng
Oxidative stress-mediated influence of plasma DPP4 activity to BDNF ratio on mild cognitive impairment in elderly type 2 diabetic patients: results from the GDMD study in China
氧化应激介导的血浆DPP4活性与BDNF比值对老年2型糖尿病患者轻度认知障碍的影响：中国GDMD研究结果
  • DOI：
    10.1016/j.metabol.2018.03.014
  • 发表时间：
    2018-10-01
  • 期刊：
    METABOLISM-CLINICAL AND EXPERIMENTAL
  • 影响因子：
    9.8
  • 作者：
    Zheng, Tianpeng;Liu, Hongbo;Qin, Shenghua
  • 通讯作者：
    Qin, Shenghua

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  • 期刊：
    心理科学
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  • 作者：
    郑天鹏;周文杰;郭磊
  • 通讯作者：
    郭磊

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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