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MODY-X家系新致病基因Foxa2突变诱发糖尿病的致病机理研究
结题报告
批准号:
81770791
项目类别:
面上项目
资助金额:
56.0 万元
负责人:
刘丽梅
依托单位:
学科分类:
H0708.糖尿病
结题年份:
2021
批准年份:
2017
项目状态:
已结题
项目参与者:
陈天璐、江枫、李鸣、赵蔚菁、张娟、张荣、葛晓旭、吴睿、陈亚婷
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中文摘要
种族间MODY基因谱差异极大,中国人MODY90%以上系未知MODY(MODY-X)基因突变所致。 Foxa2是调控胰腺发育、胰岛β细胞功能、糖脂代谢信号通路和胰岛素敏感性的重要转录因子,参与调节MODY基因转录。我们对MODY-X家系筛查Foxa2基因,发现与糖尿病呈遗传共分离的新突变G92S家系。研究显示,与野生型相比,G92S蛋白导致SUR1转录活性上升78.7%;结构预测显示,G92S突变导致Foxa2蛋白结构高度不稳定,严重影响其功能。本项目我们结合前期研究结果,通过Foxa2-G92S突变基因敲入小鼠模型,研究G92S突变:1)对于胰腺发育、胰岛β细胞功能的影响;2)对于糖、脂代谢的不同信号通路基因表达以及胰岛素敏感性的影响;3)基因敲入小鼠中Foxa2过表达对于糖尿病表型的逆转、缓解作用。为阐明G92S参与MODY糖代谢调控分子机理及基因制药靶点,提供精准医学的重要依据。
英文摘要
MODY gene spectrum varies remarkably among different races. 90% of MODY patients in China are caused by unknown MODY genes i.e. MODY-X. Foxa2, an important transcription factor, regulates pancreatic development, the function of islet β-cell, the signaling pathways of glycolipid metabolism as well as insulin sensitivity, and it controls the transcription of MODY genes. By screening genetic mutations of Foxa2 gene in MODY-X families, we found a G92S mutation which genetically co-segregated with diabetes. Functional study showed that the SUR1 transcription activity of G92S mutant protein increased by 78.7% than that of wild type. Structural prediction indicated that G92S mutation resulted in a high degree of instability of Foxa2 protein structure, suggesting this mutation has severely influenced function of Foxa2. In this study, combining with earlier clinical phenotype studies, by using Foxa2 G92S mutation gene knock-in mouse model, we will explore G92S mutation in the following aspects: 1. its effects on the development of pancreas and the function of islet β-cell; 2. how it affects the expression of different genes regarding to the signaling pathways of glycolipid metabolism and insulin sensitivity; 3. how over-expression of Foxa2 in gene knock-in mice will reverse or relieve diabetic phenotypes. In this way, we could provide significant evidence in precision medicine and insights of molecular mechanisms through which G92S mutation involves in regulation of glycometabolism and targets of gene therapy.
种族间MODY基因谱差异极大,中国人MODY90%以上系未知MODY(MODY-X)基因突变所致。Foxa2是调控胰腺发育、胰岛β细胞功能、糖脂代谢信号通路和胰岛素敏感性的重要转录因子,参与调节MODY基因转录。我们对MODY-X家系筛查Foxa2基因,发现与糖尿病呈遗传共分离的新突变G92S家系。研究显示,与野生型相比,G92S蛋白导致SUR1转录活性上升78.7%;结构预测显示,G92S突变导致蛋白结构高度不稳,严重影响功能。本项目我们结合前期研究结果,通过Foxa2-G92S突变基因敲入小鼠模型,研究突变的致病机理。为阐明G92S参与MODY糖代谢调控的分子机理及基因制药靶点,提供精准医学的重要依据。我们完成Foxa2-G92S小鼠模型制作并建系。Foxa2-G92S小鼠研究结果表明:与WT组相比,120天小鼠IPGTT显示,杂合组和纯合突变组小鼠血糖(0、15,30、60,120min)没有显著差异(p>0.05 for each)。为了进一步观察Foxa2小鼠血糖的变化,我们对小鼠进行分组:高脂组(三种基因型)进行60%的高脂喂养;普食组(三种基因型)继续普食喂养。10周(190天)和12周(204天),分别进行IPGTT和IPITT试验。190天IPGTT结果,与WT组相比,Homo组、Hetero组小鼠各点血糖显著升高,出现糖尿病(p<0.01,for each)。 204天IPITT结果:胰岛素注射后血糖各点依次降低,约60-120min时升高,但homo组、hetro组与WT组相比,各时间点的血糖均高于野生型(p<0.05, for each),提示homo组、hetro组对胰岛素的敏感性下降,提示模型成功。230天胰岛mRNA转录组测序结果表明,纯合和杂合转基因小鼠的mRNA转录变化与MODY发生密切相关(p<0.001),亦与MODY转录因子调控网络信号通路显著相关。RT-PCR验证了部分转录组测序的结果:与WT组相比,突变组INS2 mRNA进一步显著下降;Western blot证实,与WT组相比,突变组胰岛胰岛素表达显著降低。我们首次用Foxa2-G92S小鼠研究证实,人类Foxa2-G92S突变可能通过胰岛B细胞的脂毒性作用,导致胰岛素分泌减少的、胰岛β细胞功能缺陷的家族遗传性MODY型糖尿病的发生,并提出了致病机制。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
DOI:10.1097/jbr.0000000000000065
发表时间:2020-09
期刊:
影响因子:--
作者:Juan Zhang;Yanyan Jiang;Li Li-Li;Yanpeng Wang;Ming-Qing Lu;Yating Chen;Mingqiang Song;Xiaoxu Ge;Ming Li;Ying Wang;Feng Wang;Miao Yu;M. Jiang;Yanjun Liu;Limei Liu
通讯作者:Juan Zhang;Yanyan Jiang;Li Li-Li;Yanpeng Wang;Ming-Qing Lu;Yating Chen;Mingqiang Song;Xiaoxu Ge;Ming Li;Ying Wang;Feng Wang;Miao Yu;M. Jiang;Yanjun Liu;Limei Liu
Lack of adipose-specific hexose-6-phosphate dehydrogenase causes inactivation of adipose glucocorticoids and improves metabolic phenotype in mice.
缺乏脂肪特异性六磷酸己糖脱氢酶会导致脂肪糖皮质激素失活并改善小鼠的代谢表型。
DOI:10.1042/cs20190679
发表时间:2019
期刊:Clinical science (London, England : 1979)
影响因子:--
作者:Wang,Jian;Wang,Ying;Liu,Limei;Lutfy,Kabirullah;Friedman,TheodoreC;Liu,Ya;Jiang,Meisheng;Liu,Yanjun
通讯作者:Liu,Yanjun
Enhanced hexose-6-hosphate dehydrogenase expression in adipose tissue may contribute to diet-induced visceral adiposity.
脂肪组织中6-磷酸己糖脱氢酶表达的增强可能导致饮食引起的内脏肥胖。
DOI:--
发表时间:2018
期刊:International Journal of Obesity
影响因子:4.9
作者:Limei Liu Ying Wang Jian Wang Yunzhou Dong;Scarlett Chang Xiwen Liu Kabirullah Lutfy;Hong Chen Theodore C. Friedman Meisheng Jiang;Yanjun Liu .
通讯作者:Yanjun Liu .
Identification of Ala2Thr mutation in insulin gene from a Chinese MODY10 family
中国MODY10家族胰岛素基因Ala2Thr突变的鉴定
DOI:10.1007/s11010-020-03748-0
发表时间:2020-05-13
期刊:MOLECULAR AND CELLULAR BIOCHEMISTRY
影响因子:4.3
作者:Zhang, Juan;Liu, Yanjun;Liu, Limei
通讯作者:Liu, Limei
DOI:--
发表时间:2018
期刊:中华糖尿病杂志
影响因子:--
作者:蒋燕燕;张娟;刘丽梅
通讯作者:刘丽梅
RFX6新突变诱发MODY-X家系高血糖表型的致病机理研究
  • 批准号:
    81970686
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    55.0万元
  • 批准年份:
    2019
  • 负责人:
    刘丽梅
  • 依托单位:
MODYx家系Pax4基因R192N错义突变的致病作用与机理研究
  • 批准号:
    81471012
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    120.0万元
  • 批准年份:
    2014
  • 负责人:
    刘丽梅
  • 依托单位:
MODYx家系Isl-1基因E283D错义突变的致病作用与机理研究
  • 批准号:
    81270876
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    120.0万元
  • 批准年份:
    2012
  • 负责人:
    刘丽梅
  • 依托单位:
降低2型糖尿病肾病发病风险的功能性多态位点联合分析
  • 批准号:
    30971384
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    35.0万元
  • 批准年份:
    2009
  • 负责人:
    刘丽梅
  • 依托单位:
中国人MODYx家系MODY候选基因突变的筛查与功能解析
  • 批准号:
    30771022
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    30.0万元
  • 批准年份:
    2007
  • 负责人:
    刘丽梅
  • 依托单位:
国内基金
海外基金