MAGE-C1/CT7在多发性骨髓瘤中的分子机制及应用基础研究

批准号:
81570182
项目类别:
面上项目
资助金额:
60.0 万元
负责人:
阮国瑞
依托单位:
学科分类:
H0810.淋巴瘤与淋巴细胞疾病
结题年份:
2019
批准年份:
2015
项目状态:
已结题
项目参与者:
李金兰、常艳、周娇、姚秋妹、卢文艺、王树娟
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中文摘要
近年,新药治疗和自体干细胞移植提高了多发性骨髓瘤(MM)疗效,但尚难达到治愈。根本原因是其发病机制尚不明确。利用我们的专利技术发现:黑色素瘤抗原-C1/癌睾丸抗原7(MAGE-C1/CT7)在MM病人骨髓细胞高频表达(88.5%),且高水平表达与不良预后相关,在病理机制中可能起重要作用。进一步研究,有望发现新诊治靶标。内容:1. 在已发现MAGE-C1/CT7表达水平与MM患者骨髓浆细胞数、病程、预后等临床指标相关的基础上,进一步确证;2. 观察特异RNA干扰介导的MAGE-C1/CT7基因沉默对MM细胞增殖、凋亡、自噬及相关信号通路的影响;3. 观察MAGE-C1/CT7基因沉默联合硼替佐米、抗CD38单抗、SG611-PDCD5等对MM细胞增殖、凋亡的影响,筛选优化方案;4. 在动物体内进行抗瘤效果评价。意义:阐述MAGE-C1/CT7在MM病理机制中的作用,探索MM诊治新策略。
英文摘要
Recently, autologous hematopoietic stem cell transplantation and new medicine have greatly improved treatment effectiveness in patient with multiple myeloma (MM), but it's hard to reach cure. The fundamental reason is its pathogenesis remains unclear. By using our patent technology, we have found that melanoma antigen-C1/cancer testis antigen 7 (MAGE-C1/CT7) is frequently expressed in bone marrow cells from MM patients (88.5%), and high expression level of MAGE-C1/CT7 is associated with poor outcome, so it may play an important role in pathological mechanism of MM. Further study on it may help us find new targets for the diagnosis and treatment of MM. Contents: 1. To extend cases for further confirmation, on the basis of our early discoveries that the expression level of MAGE-C1/CT7 gene is correlated with the plasma cell count in bone marrow, course of disease, prognosis and other clinical indicators related to MM; 2. To observe the effects of MAGE-C1/CT7 on the proliferation, apoptosis, autophagy and related signal pathway in MM cell by specific RNA interference-mediated silencing of MAGE-C1/CT7 gene in vitro; 3. To assess the effect of silencing of MAGE-C1/CT7 gene on proliferation, apoptosis and autophagy in MM cell, and the effect of silencing of MAGE-C1/CT7 gene combined with bortezomib, or anti-CD38 monoclonal antibody, or SG611-PDCD5 (a recombinant oncolytic adenovirus carrying programmed cell death 5), then to optimize protocols; 4. To evaluate the anti-tumor effects in vivo. Significance: To explain the role of MAGE-C1/CT7 in the pathological mechanism of MM, and to explore new strategies for the diagnosis and treatment of MM.
多发性骨髓瘤(MM)是起源于浆细胞的常见血液恶性肿瘤。近年,新药治疗和自体干细胞移植显著提高了MM的疗效,但仍难达到治愈。根本原因是其发病机制尚不明确,预后评估与治疗后微小残留病(MRD)检测手段尚不完善。我们前期研究发现:黑色素瘤抗原-C1/癌睾丸抗原7(MAGE-C1/CT7)在MM病人骨髓细胞高频表达(88.5%),且高水平表达与不良预后相关。本课题进一步大量扩展了MAGE-C1/CT7在MM分子诊断中的应用,并利用特异RNA干扰介导的MAGE-C1/CT7基因沉默慢病毒载体转染MM细胞系,实时定量PCR、CCK-8分析、流式细胞术等技术研究MAGE-C1/CT7基因对MM细胞的增殖、凋亡和对硼替佐米敏感性的影响。并进一步利用RNA芯片技术,对上述现象的分子生物学机制进行了探讨,结果表明,MAGE-C1/CT7基因对MM细胞系的增殖、自发性凋亡的影响,可能是由于MAGE-C1/CT7下调后,其他癌睾丸抗原(CTA)基因如SSX家族基因上调,或相关致病信号通路进一步活化表达所致。随后我们对6对MM患者和正常供者骨髓细胞进行mRNA表达谱分析,发现在MM患者中,1522个 mRNA表达上调,3258个 mRNA表达下调。其中发现OC-STAMP基因上调260.7倍,对其进一步研究发现该基因在MM细胞系中特异性高表达,且MM患者中的表达水平显著高于正常人并与疾病过程相一致,且初诊OC-STAMP表达水平高于中位水平的患者拥有更短的无进展生存时间(PFS),使其成为MM预后评估和疗效检测的新的分子标记物。另外我们发现MAGE-C1/CT7在其他浆细胞病淀粉样蛋白轻链(AL)型淀粉样变性病患者中的变化仍然与疾病病程变化一致,拓展了MAGE-C1/CT7的临床应用范围。本课题的研究为MM及AL型淀粉样变性病患者的辅助诊断及治疗提供了新的分子靶标,并为深入研究其病理机制奠定了基础。
期刊论文列表
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High frequency of IKZF1 deletions in Chinese adult patients with acute lymphoblastic leukemia detected by multiplex real-time quantitative PCR
多重实时定量PCR检测中国成人急性淋巴细胞白血病患者IKZF1高频率缺失
DOI:10.15761/cdp.1000106
发表时间:2017
期刊:Clinical and Diagnostic Pathology
影响因子:--
作者:Wu LX;Zhou J;Yao QM;Li JL;Li LD;Chang Y;Li N;Leng X;Qin YZ;Liu YR;Lai YY;Chen SS;Liu KY;Huang XJ;Ruan GR
通讯作者:Ruan GR
DPEP1 Expression Promotes Proliferation and Survival of Leukemia Cells and Correlates with Relapse in Adults with Common B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia
DPEP1 表达促进白血病细胞的增殖和存活,并与成人常见 B 细胞急性淋巴细胞白血病的复发相关
DOI:--
发表时间:--
期刊:British Journal of Haematology
影响因子:6.5
作者:Jia-Min Zhang;Yan Xu;Robert Peter Gale;Li-Xin Wu;Jing Zhang;Yong-Huai Feng;Ya-Zhen Qin;Hao Jiang;Qian Jiang;Bin Jiang;Yan-Rong Liu;Yu-Hong Chen;Yu Wang;Xiao-Hui Zhang;Lan-Ping Xu;Xiao-Jun Huang;Kai-Yan Liu;Guo-Rui Ruan
通讯作者:Guo-Rui Ruan
S100A16 suppresses the growth and survival of leukaemia cellsand correlates with relapse and relapse free survival in adults with Philadelphia chromosome-negative B-cell acute lymphoblastic leukaemia
S100A16 抑制白血病细胞的生长和存活,并与费城染色体阴性 B 细胞急性淋巴细胞白血病成人患者的复发和无复发存活相关
DOI:10.1111/bjh.15878
发表时间:2019
期刊:British Journal of Haematology
影响因子:6.5
作者:Zhang Jing;Lu Wen-Yi;Zhang Jia-Min;Lu Run-Qing;Wu Li-Xin;Qin Ya-Zhen;Liu Yan-Rong;Lai Yue-Yun;Jiang Hao;Jiang Qian;Jiang Bin;Xu Lan-Ping;Zhang Xiao-Hui;Huang Xiao-Jun;Ruan Guo-Rui;Liu Kai-Yan
通讯作者:Liu Kai-Yan
MAGE genes: Prognostic indicators in AL amyloidosis patients
MAGE 基因:AL 淀粉样变性患者的预后指标
DOI:10.1111/jcmm.14475
发表时间:2019-08-01
期刊:JOURNAL OF CELLULAR AND MOLECULAR MEDICINE
影响因子:5.3
作者:Liu,Yang;Wen,Lei;Lu,Jin
通讯作者:Lu,Jin
Synergistic antitumoral efficacy of a novel replicative adenovirus SG611-PDCD5 and daunorubicin in human leukemic cells.
新型复制腺病毒SG611-PDCD5和柔红霉素在人白血病细胞中的协同抗肿瘤功效
DOI:10.2147/ott.s167868
发表时间:2018
期刊:OncoTargets and therapy
影响因子:4
作者:Zhou YL;Yao QM;Zhou J;Chang Y;Li JL;Wang YZ;Wu HP;Chen YH;Liu YR;Huang XJ;Ruan GR
通讯作者:Ruan GR
CSRP2在B系急性淋巴细胞白血病中的分子机制研究
- 批准号:81770156
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:58.0万元
- 批准年份:2017
- 负责人:阮国瑞
- 依托单位:
SG611-PDCD5靶向杀伤慢性髓性白血病细胞的分子机制及应用基础研究
- 批准号:81170484
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:60.0万元
- 批准年份:2011
- 负责人:阮国瑞
- 依托单位:
PDCD5在靶向慢性髓性白血病造血干/祖细胞治疗中的应用基础研究
- 批准号:30670894
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:28.0万元
- 批准年份:2006
- 负责人:阮国瑞
- 依托单位:
TFAR19在白血病抗凋亡机制中的意义探讨
- 批准号:30370590
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:20.0万元
- 批准年份:2003
- 负责人:阮国瑞
- 依托单位:
国内基金
海外基金
