钙/钙调素依赖的蛋白激酶II在阿霉素心肌病中的作用

批准号：

81170100

项目类别：

面上项目

资助金额：

60.0 万元

负责人：

张岩

依托单位：

北京大学

学科分类：

心肌损伤、修复、重构和再生

结题年份：

2015

批准年份：

2011

项目状态：

已结题

项目参与者：

吕凤祥、金莉、张文迁、宋瑞生、郭姣姣、丁怡、章婷

关键词：

氧化应激心力衰竭钙/钙调素依赖的蛋白激酶阿霉素心肌病

项目摘要

结项摘要

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中文摘要

阿霉素是目前临床治疗多种恶性肿瘤的一线用药，具有良好的抗肿瘤疗效。阿霉素心肌病是阿霉素在应用中引起的心肌细胞损伤造成的心肌病，能造成充血性心力衰竭，是目前影响阿霉素抗肿瘤应用的最主要原因。钙/钙调素依赖的蛋白激酶II（CaMKII）是一种重要的多功能丝/苏氨酸蛋白激酶，对于心脏的多种功能具有重要调节作用。我们的研究在国际上首次发现心脏中分别位于胞核和胞浆的两种CaMKII亚型，CaMKII-δB和δC对氧化应激等因素引起的心肌细胞损伤具有相反的作用。本研究希望确定CaMKII，尤其是CaMKII-δC亚型在阿霉素引起的心肌细胞损伤中的作用；探讨阿霉素引起的CaMKII活化的机制，包括传统的自磷酸化激活和新发现的氧化激活；还要研究抑制CaMKII对于阿霉素心肌病的治疗作用。本研究不仅为CaMKII两种不同亚型在心脏中的功能进行了更加深入的研究，而且为阿霉素心肌病的预防和治疗提供了新的靶点分子

英文摘要

阿霉素是目前临床治疗多种恶性肿瘤的一线用药，具有良好的抗肿瘤疗效。阿霉素心肌病是阿霉素在应用中引起的心肌细胞损伤造成的心肌病，能造成充血性心力衰竭，是目前影响阿霉素抗肿瘤应用的最主要原因。钙/钙调素依赖的蛋白激酶II（CaMKII）是一种重要的多功能丝/苏氨酸蛋白激酶，对于心脏的多种功能具有重要调节作用。我们发现，CaMKII能够介导包括缺血/再灌、阿霉素和RIP3过表达引起的心肌细胞的程序性坏死和心脏损伤。缺血/再灌和阿霉素损伤是通过磷酸化和氧化CaMKII，引起其活化，进而引起心肌细胞的程序性坏死的。而且这些损伤引起的磷酸化和氧化CaMKII激活都是RIP3依赖的。同时RIP3能够与CaMKII相互作用，并且直接使其磷酸化。而且利用CaMKII抑制剂KN-93能够在在体动物水平保护缺血/再灌和阿霉素引起的心肌细胞损伤、心功能下降和动物死亡。我们的结果不仅证明CaMKII是一种新的RIP3的底物，而且首次发现了一种RIP3-CaMKII介导的程序性细胞坏死，为心脏缺血和氧化应激引起的程序性心肌细胞坏死、心脏损伤和后续的心衰提供了新的治疗靶点。