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肝移植术后患者血清多肽差异表达谱的建立和初步功能研究
结题报告
批准号:
81870448
项目类别:
面上项目
资助金额:
58.0 万元
负责人:
王学浩
依托单位:
学科分类:
H0314.消化系统器官移植
结题年份:
2022
批准年份:
2018
项目状态:
已结题
项目参与者:
吴金道、周浩明、韩晟、李长贤、古鉴、韩国勇、陈志强、张瑶
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中文摘要
缺血再灌注损伤(IRI)贯穿肝移植手术始终,寻找缓解IRI的有效措施是保护供肝功能以及提高肝移植受体存活率的重要方法。我们通过多肽组学建立了人肝移植术后血清差异表达的内源性多肽谱,其中PDTLR9存在显著差异且尚未有研究。本项目组前期研究发现PDTLR9能通过抑制TLR9信号通路使Kupffer细胞由M1向M2转化,从而缓解IRI。进一步研究表明TLR9是PDTLR9的结合靶蛋白。本研究拟通过体内、体外模型验证PDTLR9对肝移植IRI的保护作用;通过检测毒副作用、药代动力学、组织分布及药物稳定性,全面评估PDTLR9治疗肝移植IRI的可行性;通过应用物理学手段、挽救实验策略和荧光共定位分析,深入阐明PDTLR9通过抑制TLR9信号通路发挥其生物学作用的分子机制。本项目可为缓解肝移植IRI提供新思路。
英文摘要
Ischemia reperfusion injury (IRI) is closely associated with liver transplantation. It is important to find an effective method to relieve hepatic IRI, protect the liver function, and increase the patient survival. We used peptidomic approaches to establish a profile of differentially expressed peptides after liver transplantation. PDTLR9 is an endogenous peptide with a significant differential expression and has never been investigated. Our previous studies showed that PDTLR9 could regulate macrophage polarization by inhibiting TLR9 signaling pathway, thus relieving liver IRI. Further studies indicated that TLR9 might be the target of PDTLR9. This study evaluates the protective function of PDTLR9 using in vitro and in vivo models. The toxic and side effects, pharmacokinetics, and the stability of PDTLR9 is also systematically examined. The molecular mechanism underlying the inhibition of TLR9 signaling by PDTLR9 is investigated by physical methods, rescue strategy, and fluorescence colocalization. This study could provide a novel insight for liver IRI therapy.
背景:缺血再灌注损伤(IRI)贯穿肝移植手术始终,寻找缓解IRI的有效措施是保护供肝功能以及提高肝移植受体存活率的重要方法。我们通过多肽组学建立了人肝移植术后血清差异表达的内源性多肽谱,其中PDTLR9存在显著差异且尚未有研究。.研究内容:体内、体外模型验证PDTLR9对肝移植IRI的保护作用;通过检测毒副作用、药代动力学、组织分布及药物稳定性,全面评估PDTLR9治疗肝移植IRI的可行性;通过应用物理学手段、挽救实验策略和荧光共定位分析,深入阐明PDTLR9通过抑制TLR9信号通路发挥其生物学作用的分子机制。.重要结果及关键数据:临床肝切除术后患者血清中、小鼠IRI模型后24h血清及肝脏组织中PDTLR9含量明显升高。受体小鼠移植供体肝脏前60min给予TAT-PDTLR9等多肽处理,可显著缓解小鼠肝脏热IRI作用及毒副反应。药物处理组小鼠血清转氨酶明显较低,肝组织病理切片示肝组织结构损伤较轻。同时,肝内炎症明显减轻,肝内巨噬细胞M2极化增强。体外实验发现,TAT-PDTLR9可以大量进入巨噬细胞;TAT-PDTLR9处理,导致巨噬细胞相关的炎性细胞因子(TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8)水平明显降低,M1极化受抑,M2极化增强。深入信号机制研究发现,TLR9信号通路在TAT-PDTLR9调控CpG-ODN激活巨噬细胞中发挥了关键作用。此外,还发现了STING、NLRP3、GSK3等信号调控巨噬细胞免疫活化在肝脏IRI中的关键作用和分子机制。.结论和科学意义:通过上述研究,发现了PDTLR9在肝脏组织中的含量及在肝脏IRI过程中的变化规律,阐明了PDTLR9对巨噬细胞免疫活化及肝脏炎症损伤的调控作用和分子机制。干扰PDTLR9信号及巨噬细胞免疫炎症活化,可能成为临床减轻肝脏移植相关肝脏缺血再灌注损伤的重要手段。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
Morbidity, Prognostic Factors, and Competing Risk Nomogram for Combined Hepatocellular-Cholangiocarcinoma.
合并性肝细胞胆管癌的发病率、预后因素和竞争风险列线图
DOI:10.1155/2021/3002480
发表时间:2021
期刊:Journal of oncology
影响因子:--
作者:Chen X;Lu Y;Shi X;Chen X;Rong D;Han G;Zhang L;Ni C;Zhao J;Gao Y;Wang X
通讯作者:Wang X
DOI:--
发表时间:2022
期刊:American Journal of Cancer Research
影响因子:5.3
作者:Yao Zhang;Xiaopei Hao;Guoyong Han;Yiwei Lu;Zhiqiang Chen;Long Zhang;Jindao Wu;Xuehao Wang
通讯作者:Xuehao Wang
Evaluation of nodal status in intrahepatic cholangiocarcinoma: a population-based study.
肝内胆管癌淋巴结状态的评估:一项基于人群的研究
DOI:10.21037/atm-21-2785
发表时间:2021-09
期刊:Annals of translational medicine
影响因子:--
作者:Chen X;Rong D;Zhang L;Ni C;Han G;Lu Y;Chen X;Gao Y;Wang X
通讯作者:Wang X
DOI:10.3389/fonc.2022.835957
发表时间:2022
期刊:Frontiers in oncology
影响因子:4.7
作者:Chen X;Lu Y;Shi X;Han G;Zhao J;Gao Y;Wang X
通讯作者:Wang X
M6A-mediated upregulation of LINC00958 increases lipogenesis and acts as a nanotherapeutic target in hepatocellular carcinoma
M6A 介导的 LINC00958 上调可增加脂肪生成并作为肝细胞癌的纳米治疗靶点
DOI:10.1186/s13045-019-0839-x
发表时间:2020-01-08
期刊:JOURNAL OF HEMATOLOGY & ONCOLOGY
影响因子:28.5
作者:Zuo, Xueliang;Chen, Zhiqiang;Wang, Xuehao
通讯作者:Wang, Xuehao
基于CRISPR/Cas9文库筛选的BLIMP1促进肝细胞癌免疫逃逸的机制研究
  • 批准号:
    --
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    52万元
  • 批准年份:
    2022
  • 负责人:
    王学浩
  • 依托单位:
基于多组学融合的智能诊断在肝细胞癌微血管侵犯的应用研究
  • 批准号:
    --
  • 项目类别:
    重点项目
  • 资助金额:
    278万元
  • 批准年份:
    2019
  • 负责人:
    王学浩
  • 依托单位:
抗原特异性调节性T细胞诱导肝脏移植术后免疫耐受的研究
  • 批准号:
    81530048
  • 项目类别:
    重点项目
  • 资助金额:
    273.0万元
  • 批准年份:
    2015
  • 负责人:
    王学浩
  • 依托单位:
ATF6调控TLR4信号通路在肝脏缺血再灌注损伤中的作用及机制研究
  • 批准号:
    81470901
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    73.0万元
  • 批准年份:
    2014
  • 负责人:
    王学浩
  • 依托单位:
Prdx5在大鼠小体积肝移植物损伤中保护作用及机制研究
  • 批准号:
    81270553
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    70.0万元
  • 批准年份:
    2012
  • 负责人:
    王学浩
  • 依托单位:
转HGF基因骨髓间充质干细胞对小移植肝保护机制的研究
  • 批准号:
    30872390
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    8.0万元
  • 批准年份:
    2008
  • 负责人:
    王学浩
  • 依托单位:
小体积肝脏移植物损伤及缺血预处理对其保护作用的研究
  • 批准号:
    30671992
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    27.0万元
  • 批准年份:
    2006
  • 负责人:
    王学浩
  • 依托单位:
CTLA4Ig与FasL基因导入多途径诱导部分肝移植免疫耐受
  • 批准号:
    30271236
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    20.0万元
  • 批准年份:
    2002
  • 负责人:
    王学浩
  • 依托单位:
国内基金
海外基金