天然自身免疫失耐受作为自身免疫的核心问题，在诸如1型糖尿病等自身免疫性疾病发病中具有重要作用。本研究通过杂交可识别胰岛素的天然自身抗体3B4转基因小鼠与NOD小鼠，构建了天然免疫失耐受糖尿病小鼠模型，对高表达3B4自身抗体的天然免疫B细胞与小鼠糖代谢关系进行了研究。结果发现：（1）3B4 天然自身抗体可以识别包括胰岛素在内的多种抗原；（2）10 周、14 周OGTT 时3B4Tg+/NOD、3B4Tg+组小鼠血糖较野生型对照组均显著升高；（3）NOD、3B4Tg+/NOD和3B4Tg+ 小鼠血清中总IgM水平高于WT小鼠，且3B4Tg+/NOD和3B4Tg+小鼠胰岛素反应性抗体高于NOD小鼠；（4）与野生型小鼠相比，NOD、3B4Tg+/NOD 和3B4Tg+小鼠外周成熟B细胞明显向腹腔B1a 及脾边缘带（MZ）B 细胞分化；（5）不致病剂量STZ诱导3B4Tg+和3B4Tg-小鼠，3B4Tg+小鼠诱导后其OGTT试验30 min血糖明显高于3B4Tg-小鼠，且可在3B4Tg+小鼠胰岛观察到炎性细胞浸润。这些研究结果显示，天然免疫B细胞可以向特定亚群发育分化成熟并分泌自身抗体，高表达天然自身抗体小鼠无论是否具有NOD 基因背景均可出现糖耐量异常。因此，天然免疫失耐受可能是1型糖尿病糖代谢异常的发病因素之一。