甲基化酶SMYD2调节p53信号途径的机制的研究

批准号：

30971502

项目类别：

面上项目

资助金额：

31.0 万元

负责人：

吴旻

依托单位：

武汉大学

学科分类：

细胞信号转导

结题年份：

2012

批准年份：

2009

项目状态：

已结题

项目参与者：

雷曹琦、陈禾、冉勇、张静

关键词：

肿瘤发生 SMYD2 基因转录 p53 信号转导

项目摘要

结项摘要

项目成果

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中文摘要

在哺乳动物中，p53是关键的抑癌基因，在50％以上的肿瘤组织中p53基因都发生了突变。p53基因是一个转录因子，它在被激活后通过转录激活下游基因的表达，如p21，MDM2和Bax等等，并引起细胞周期停滞或者细胞凋亡。SMYD2是一个蛋白质赖氨酸甲基转移酶，特异地甲基化p53第370位赖氨酸并抑制p53的转录活性，同时它甲基化组蛋白H3第36位赖氨酸。本项目计划通过纯化并鉴定SMYD2相互作用蛋白，研究这些蛋白对于SMYD2甲基化酶的活性的调节作用，并且将以细胞基因敲除技术在人体肠癌细胞中敲除SMYD2，然后以CHIP－CHIP技术并结合基因芯片等技术手段进一步研究SMYD2对于p53的甲基化以及转录抑制的调控机理，阐明p53甲基化和组蛋白甲基化在对基因转录的调控中的相互关系，进而研究基因敲除SMYD2后对肿瘤生长的影响，从而深入了解甲基化在p53信号转导途径和肿瘤发生中的调控作用。

英文摘要

本项目主要研究组蛋白甲基化酶SMYD2调控的p53等肿瘤相关信号通路中的作用。现有文献表明SMYD2通过甲基化H3，p53和Rb从而抑制下游基因的表达。我们发现，SMYD2基因敲除的细胞可部分逃逸Etoposide诱导的G2/M细胞周期阻滞；并且通过寻找SMYD2的相互作用蛋白和基因表达谱分析等发现该过程的分子机制。同时，我们还研究了其它甲基化酶对肿瘤相关信号通路的作用，发现组蛋白H3K4甲基化酶MLL1参与调控抑制细胞凋亡的NF-kB信号通路，以及组蛋白H3K36甲基化酶SETD2作为一个抑癌基因，其蛋白稳定性调控的分子机制。我们还建立了哺乳动物甲基化酶的siRNA文库，并对p53信号通路的激活进行筛选，发现了多个候选基因。.在本项目执行期间，本实验室发表或已接收论文4篇，其中一篇发表在Journal of Cell Science上，影响因子6.1。负责人获国家自然科学奖二等奖，为第四完成人。

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