多巴胺受体对α/β1-、AT1受体抑制作用在高血压病发生中的作用和机制研究

机体是一个稳态系统，稳态失衡是高血压发生的重要机制。在这些调控因素中G蛋白偶联受体(GPCR)发挥重要的作用；高血压状态下，GPCR受体磷酸化是影响受体功能的重要因素。在调控GPCR磷酸化的两大类激酶中，由于高血压状态下PP2A的活性并没有改变，我们将研究重点集中在G蛋白相关激酶(GRK)4上，我们提出“GPCR之间的功能平衡对维持正常的血压至关重要，其稳态失衡是高血压产生的重要机制；GRK4通过影响GPCR的磷酸化导致其稳态失衡，干预GRK4可发挥降血压作用”。.在既往多巴胺受体研究的基础上，我们发现多巴胺受体内部不同受体亚型之间具有协同作用，此外，它还通过抑制升血压受体的表达，如：肾脏和血管AT1受体、血管胰岛素受体，发挥抑制血管平滑肌增殖、排钠利尿作用，进一步强化降血压效果；高血压状态下，由于这些受体之间的相互作用丧失或受损，导致了高血压的发生。.除同一组织器官不同受体之间的相互作用外，我们基于“口服钠盐饮食产生的利尿排钠作用远高于静脉灌注相同量的钠盐”的生活现象，提出了胃-肾促尿钠排泄轴的概念，发现胃-肾促尿钠排泄轴主要通过多巴胺和胃泌素完成。两个受体协同作用受损是胃-肾促尿钠排泄轴调控血压丧失的重要原因。.我们建立了GRK4变异体A142V、A486V和R65L小鼠，发现A142V小鼠为显性高血压，A486V和R65L小鼠为盐敏感性高血压。在既往GRK4对多巴胺受体调控的基础上，我们发现GRK4同样可以导致内皮素B型受体、脂联素受体的过度磷酸化，从而损伤了它们介导的利尿排钠作用。有趣的是，我们发现GRK4作为磷酸化受体却导致了肾脏/血管AT1R的去磷酸化，其原因与GRK4与AT1R的连接程度减轻有关。此外，GRK4还可以入核，通过影响HADC1活性，影响AT1R的表达。用超声微泡携带GRK4 siRNA在降低肾脏GRK4表达的同时，改善高血压大鼠肾脏尿钠排泄、降低血压水平，伴有多巴胺、AT1受体功能恢复。.人群研究发现GRK4不仅影响血压水平，它还影响血压的特性，GRK4变异体携带者应用AT1R阻断剂疗效更好。.综述所述，我们的研究显示GPCR受体之间的稳态平衡对维持正常血压具有重要意义，GRK4表达和活性增加时导致该稳态失衡的重要因素，抑制GRK4表达可以发挥降血压作用，提示GRK4可能成为降血压药研发的新靶点。