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具有调控VSMC增殖信号通路的新型二氢黄酮类小分子的构建及其调控机制研究
结题报告
批准号:
81172938
项目类别:
面上项目
资助金额:
45.0 万元
负责人:
李青山
依托单位:
学科分类:
H3401.合成药物化学
结题年份:
2015
批准年份:
2011
项目状态:
已结题
项目参与者:
班树荣、李云兰、李建宽、赵承孝、葛睿、樊睿、刘菊娜、秦小江、齐鼎铭
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中文摘要
抑制血管平滑肌细胞(VSMC)增殖是防治动脉粥样硬化等心血管疾病的重要策略。本项目以前期发现的杜鹃素类衍生物能显著抑制VSMC增殖以及杜鹃素可调控人主动脉血管平滑肌细胞(HA-VSMC)丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路结果为基础,结合Angiotensin Ⅱ通过MAPK信号通路诱导VSMC增殖的科学依据,以杜鹃素为先导物,基于前期已阐明的构效关系,进一步系统构建合成具有高效抑制VSMC增殖的小分子化合物;并以此类高活性小分子化合物为分子探针,通过化学生物学、细胞分子生物学探讨其调控VSMC增殖的MAPK信号通路。进一步通过蛋白质组学深入研究此类活性化合物抑制VSMC增殖作用前后蛋白质谱的改变,经图像分析后选取差异蛋白斑点进行MALDI-TOF-MS和ESI-MS鉴定目标蛋白,寻找与VSMC增殖相关的新信号调节靶蛋白,综合分析探讨此类小分子在VSMC增殖信号通路中的调控作用与机制。
英文摘要
以杜鹃素(DJS-1)为先导物设计合成了112个新化合物;通过系统体外活性筛选获得3个具有显著的VSMC增殖抑制作用的高活性化合物(DJS-2,DJS-3,DJS-4)。细胞水平证明DJS-1和DJS-3可经调控PDGFR/ERK1/2及AKT信号通路抑制10%FBS诱导VSMC增殖,维持VSMC收缩表型;逆转p27、p21、CyclinE1、CDK2表达,显著减少S期细胞比例,将VSMC阻滞于G0/G1期;动物水平明确其经由维持VSMC收缩表型、抑制其增殖抑制球囊损伤致大鼠血管内膜增生;采用DARTS及MALDI-TOF质谱技术初步确定此类活性小分子抑制VSMC增殖作用的潜在靶蛋白可能为GRP78。实验还发现此类小分子可抑制VSMC外钙内流降低SHR收缩压水平;调节活性氧水平、抑制NAD(P)H氧化酶活性、提高eNOS活性逆转SHR大鼠主动脉壁重塑;经调控MAPK信号通路抑制血管内皮细胞凋亡、调解内皮细胞闭锁蛋白occluding的表达;基于基因组学筛选出18个差异基因,发现Adra1d基因与高血压关系密切,测序数据分析发现Adra1d基因参与了Pathway显著性富集的血管平滑肌收缩调节信号通路,探讨了此类活性小分子对SHR大鼠降压的初步机制。发表SCI收录的研究论文10篇,授权国家发明专利3项。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
Farrerol regulates occludin expression in hydrogen peroxide-induced EA.hy926 cells by modulating ERK1/2 activity
Farrerol 通过调节 ERK1/2 活性来调节过氧化氢诱导的 EA.hy926 细胞中的 occludin 表达。
DOI:10.1016/j.ejphar.2014.03.054
发表时间:2014-07-05
期刊:EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACOLOGY
影响因子:5
作者:Li, Jiankuan;Ge, Rui;Li, Qingshan
通讯作者:Li, Qingshan
A practical synthesis of a new series of isoflavanones
新型异黄烷酮系列的实用合成
DOI:10.1016/j.cclet.2012.06.020
发表时间:2012-08
期刊:Chinese Chemical Letters
影响因子:9.1
作者:Ju Na Liu;Shu Rong ban;Hong Yu Xie;Qing Shan Li
通讯作者:Qing Shan Li
Benzoylthiourea-Pyrrolidine as Another Bifunctional Organocatalyst: Highly Enantioselective Michael Addition of Cyclohexanone to Nitroolefins
苯甲酰硫脲-吡咯烷作为另一种双功能有机催化剂:环己酮与硝基烯烃的高对映选择性迈克尔加成
DOI:10.1002/ejoc.201300225
发表时间:2013-05-01
期刊:EUROPEAN JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY
影响因子:2.8
作者:Ban, Shu-rong;Zhu, Xi-xia;Li, Qing-shan
通讯作者:Li, Qing-shan
Benzoylthiourea-Pyrrolidine as another bifunctional organocatalyst: highly nantioselective Michael Additionof Cyclohexanone to Nitroolefins.
苯甲酰硫脲-吡咯烷作为另一种双功能有机催化剂:环己酮与硝基烯烃的高度纳米选择性迈克尔加成。
DOI:--
发表时间:2013
期刊:European Journal of Organic Chemistry
影响因子:2.8
作者:李青山
通讯作者:李青山
Protective effects of farrerol against hydrogen-peroxide-induced apoptosis in human endothelium-derived EA.hy926 cells
法雷罗对过氧化氢诱导的人内皮源性 EA.hy926 细胞凋亡的保护作用
DOI:10.1139/cjpp-2013-0008
发表时间:2013-09-01
期刊:CANADIAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY AND PHARMACOLOGY
影响因子:2.1
作者:Li, Jian-Kuan;Ge, Rui;Li, Qing-Shan
通讯作者:Li, Qing-Shan
天然来源卤酚类高活性衍生物LM49对LPS诱导的血管内皮炎症MAPK信号通路的调控作用与机制研究
  • 批准号:
    81473100
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    60.0万元
  • 批准年份:
    2014
  • 负责人:
    李青山
  • 依托单位:
有机锡抗癌化合物DBDCT中枢神经系统毒性作用机制
  • 批准号:
    30772682
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    27.0万元
  • 批准年份:
    2007
  • 负责人:
    李青山
  • 依托单位:
新型有机锡类抗癌化合物的结构-活性(毒性)-作用机制之间的关系
  • 批准号:
    30672509
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    8.0万元
  • 批准年份:
    2006
  • 负责人:
    李青山
  • 依托单位:
新型有机锡类抗癌先导化合物的优化及其作用机制研究
  • 批准号:
    39900185
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
  • 资助金额:
    11.0万元
  • 批准年份:
    1999
  • 负责人:
    李青山
  • 依托单位:
国内基金
海外基金