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抗Gal3抗体通过NLRP3/Caspase-1/IL-1β通路介导系统性红斑狼疮皮肤血管炎的机制研究
结题报告
批准号:
81872524
项目类别:
面上项目
资助金额:
54.0 万元
负责人:
王亮春
依托单位:
学科分类:
H1202.皮肤免疫性疾病
结题年份:
2022
批准年份:
2018
项目状态:
已结题
项目参与者:
石臻睿、韩艳芳、熊慧、唐增奇、郑林、陈柳余、何敏彤、李伯有
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中文摘要
血管炎是系统性红斑狼疮(SLE)不同组织器官临床表现的共同组织病理基础之一。我们前期研究发现抗galectin-3(Gal3)抗体引起皮肤血管炎,但是其具体机制还不清楚。组织病理显示受损血管周围局部组织内IL-1β显著升高;抗Gal3抗体促进人脐静脉内皮细胞(HUVEC)表达IL-1β,提示IL-1β升高与抗Gal3抗体引起的SLE皮肤血管炎有关。NLRP3炎症小体通过催化、剪切pro-caspase-1、pro-IL-1β成为活性caspase-1、IL-1β而在多种自身免疫性疾病中发挥重要作用。由此我们推测:抗Gal3抗体与血管内皮细胞Gal-3蛋白结合后活化NLRP3炎症小体,通过依次剪切生成caspase-1、IL-1β而促进内皮细胞坏死以及局部炎症微环境的形成,引起SLE皮肤血管炎。通过该项目的实施明确抗Gal3抗体引起皮肤血管炎的局部免疫学机制,为血管炎外用药物研发提供新靶点。
英文摘要
Vasculitis is one of the essential pathological disorders that lead to the various clinical manifestations of organs and tissues. Our previous research demonstrated that anti-gaelcitin-3 antibody induced cutaneous vasculitis by intracutaneous injection. However, the mechanism remains to be elucidated. Our preliminary data showed that IL-1β was significantly increased in the inflammatory area around the damaged blood vessels, and that the expression of IL-1β in HUVEC was greatly upregulated after incubation with anti-galectin-3 antibody, indicative a strong association of IL-1β with vasculitis induced by anti-galectin-3 antibody. NLRP3 inflammasome was involved in a serious of autoimmune diseases by splicing pro-caspase-1、pro-IL-1β into active caspase-1 and IL-1β after activated by stimuli. Considering these findings, we hypothesis that: anti-galectin-3 antibody combines with galectin-3 on endothelial cell surface, activates NLRP3 inflammasome which subsequently slices and activates caspase-1 and IL-1β. Caspase-1 directly damages endothelial cells, while IL-1β facilitates the development of local inflammation, which eventually results cutaneous vasculitis. This findings reveal the mechanism of galectin-3 antibody induced vasculitis and benefit the future research in finding new topical medicine for vasculitis.
我们前期研究发现抗galectin-3(Gal3)抗体引起皮肤血管炎,但是其具体机制还不清楚。组织病理显示受损血管周围局部组织内IL-1B显著升高;抗Gal-3抗体促进人脐静脉内皮细胞(HUVEC)表达IL-1B,提示IL-1B升高与抗Gal3抗体引起的SLE皮肤血管炎有关。NLRP3炎症小体通过催化、剪切pro-caspase-1、pro-IL-1B成为活性caspase-1、IL-1B而在多种自身免疫性疾病中发挥重要作用。由此我们推测:抗Gal-3抗体与血管内皮细胞Gal-3蛋白结合后活化NLRP3炎症小体,通过依次剪切生成caspase-1、IL-1B而促进内皮细胞坏死以及局部炎症微环境的形成,引起SLE皮肤血管炎。我们的研究首先证明了抗Gal-3 抗体导致血管内皮细胞的功能失调,促进IL-1B转录水平增加,并增加成熟IL-1B的表达。血管内皮细胞IL-1B的分泌增加依赖于NLRP3炎症小体。小鼠皮下注射抗Gal-3抗体可诱导局部炎症产生,促进T细胞和中性粒细胞在血管周围浸润增加,而IL-1B阻断可抑制局部炎症。通过Gal-3抗原免疫,可以诱导循环中抗Gal-3抗体增加,从而导致皮肤组织病理学改变,包括局灶性角质细胞空泡化和血管增厚,而且还导致全身系统性自身免疫表型,包括自身抗体产生和肾脏损伤。IL-1B的局部过度表达主要与皮肤损伤有关,但与小鼠的其他内脏器官无关。最后,我们发现SLE患者和健康供体的血清IL-1β水平相当。与健康正常皮肤相比,狼疮皮肤病变血管周围炎症的局部区域IL-1β的表达丰富。结果表明,IL-1B在介导抗Gal-3抗体诱导的皮肤血管炎症中起重要作用,为使用IL-1β阻断疗法治疗狼疮皮肤损伤提供了前景。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
ULK1 Inhibition as a Targeted Therapeutic Strategy for Psoriasis by Regulating Keratinocytes and Their Crosstalk With Neutrophils.
通过调节角质形成细胞及其与中性粒细胞的串扰,抑制 ULK1 作为银屑病的靶向治疗策略
DOI:10.3389/fimmu.2021.714274
发表时间:2021
期刊:Frontiers in immunology
影响因子:7.3
作者:Qiu X;Zheng L;Liu X;Hong D;He M;Tang Z;Tian C;Tan G;Hwang S;Shi Z;Wang L
通讯作者:Wang L
Profiling Serum Cytokines and Anticytokine Antibodies in Psoriasis Patients.
银屑病患者的血清细胞因子和抗细胞因子抗体分析
DOI:10.1155/2022/2787954
发表时间:2022
期刊:JOURNAL OF IMMUNOLOGY RESEARCH
影响因子:4.1
作者:Hong, Dan;Liu, Xiuting;Qiu, Xiaonan;Lu, Siyao;Jiang, Yanyun;Tan, Guozhen;Shi, Zhenrui;Wang, Liangchun
通讯作者:Wang, Liangchun
Iatrogenic Arsenism Characterized by Palmoplantar Hyperkeratosis and Diffused Skin Cancers for Over Decades
数十年来以掌跖角化过度和弥漫性皮肤癌为特征的医源性砷中毒
DOI:10.1097/dad.0000000000001903
发表时间:2021
期刊:The American Journal of Dermatopathology
影响因子:--
作者:Cui-cui Tian;Feng-Qiu Hu;Sha Lu;Guo-Zhen Tan;Liangchun Wang
通讯作者:Liangchun Wang
Anti-galectin-3 antibodies induce skin vascular inflammation via promoting local production of IL-1β in systemic lupus erythematosus.
抗半乳糖凝集素 3 抗体通过促进系统性红斑狼疮局部产生 IL-1β 诱导皮肤血管炎症。
DOI:10.1016/j.intimp.2022.109197
发表时间:2022-09
期刊:International Immunopharmacology
影响因子:5.6
作者:Zhenrui Shi;Yu-ping Zhang;Dan Hong;Xiaonan Qiu;Lin Zheng;Lijuan Bian;Fengqiu Hu;Liuyu Chen;Hui Xiong;Qiongqiong Yang;Shanping Jiang;Guozhen Tan;Liangchun Wang
通讯作者:Liangchun Wang
Enhanced Migratory Ability of Neutrophils Toward Epidermis Contributes to the Development of Psoriasis via Crosstalk With Keratinocytes by Releasing IL-17A.
中性粒细胞向表皮迁移能力增强,通过释放 IL-17A 与角质形成细胞相互作用,促进银屑病的发展
DOI:10.3389/fimmu.2022.817040
发表时间:2022
期刊:Frontiers in immunology
影响因子:7.3
作者:Liu XT;Shi ZR;Lu SY;Hong D;Qiu XN;Tan GZ;Xiong H;Guo Q;Wang L
通讯作者:Wang L
抗RPLP0抗体通过MAPK-P38/ERK/JNK信号通路引起系统性红斑狼疮皮肤损伤的机制研究
  • 批准号:
    81673063
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    65.0万元
  • 批准年份:
    2016
  • 负责人:
    王亮春
  • 依托单位:
T淋巴细胞在抗LEG3抗体介导的系统性红斑狼疮皮肤血管炎发病机制中的作用
  • 批准号:
    81472877
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    90.0万元
  • 批准年份:
    2014
  • 负责人:
    王亮春
  • 依托单位:
皮肤中抗原和抗体的性质及其所介导的免疫反应对系统性红斑狼疮皮肤损伤的作用
  • 批准号:
    81101196
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
  • 资助金额:
    22.0万元
  • 批准年份:
    2011
  • 负责人:
    王亮春
  • 依托单位:
国内基金
海外基金