Nrf2调控BRCA1的转录、功能及其启动子上组蛋白密码的研究

BRCA1基因的沉默或变异是导致乳腺癌发生的主要原因之一。有些转录因子可以结合到BRCA1基因的启动子上调节其转录。.本课题中我们采用报告基因检测技术发现Nrf2能够显著激活BRCA1启动子的活性；采用点突变和报告基因检测技术发现BRCA1的启动子上ARE元件反向序列突变后，Nrf2激活BRCA1启动子的作用显著下降，证明Nrf2是通过结合于BRCA1的启动子上ARE元件反向序列来激活BRCA1启动子的活性。采用EMSA技术发现Nrf2确实能够结合于BRCA1的启动子上ARE元件反向序列。.通过检测，我们发现BRCA1在HCC38细胞中表达量极低，在MCF-7细胞中表达量较高；在HCC38细胞中，BRCA1与BARD没有形成二聚体，BRCA1启动子上的组蛋白乙酰化程度极低，Nrf2与CBP、p300形成的转录复合物结合量少；而在MCF-7细胞中BRCA1与BARD可以形成二聚体；BRCA1启动子上的组蛋白乙酰化程度极高，Nrf2与CBP、p300形成的转录复合物结合量显著增高。.在HCC38细胞中高表达Nrf2后，可以显著升高BRCA1的表达，恢复BRCA1与BARD形成二聚体的能力，提高BRCA1启动子上的组蛋白乙酰化程度，BRCA1启动子上的Nrf2与CBP、p300形成的转录复合物结合量显著增高。 .在MCF-7细胞中采用siRNA抑制Nrf2的表达后，可以显著降低BRCA1的表达，BRCA1与BARD不能形成二聚体，显著降低BRCA1启动子上的组蛋白乙酰化程度，BRCA1启动子上的Nrf2与CBP、p300形成的转录复合物结合量显著下降。.在90例乳腺肿瘤中，采用免疫组化技术，发现Nrf2和BRCA1的表达呈显著正相关。.本研究发现，Nrf2与CBP、p300形成的转录复合物能够结合于BRCA1基因的启动子上并激活BRCA1的转录；Nrf2可以成为乳腺癌变或乳腺癌康复过程中新的分子靶点，对于指导临床治疗乳腺癌具有实际的应用价值。