髓源性抑制细胞来源的exosomes抑制小鼠胶原诱导性关节炎的实验研究

批准号:
31470881
项目类别:
面上项目
资助金额:
85.0 万元
负责人:
王胜军
依托单位:
学科分类:
C0804.自身免疫与免疫耐受
结题年份:
2018
批准年份:
2014
项目状态:
已结题
项目参与者:
毛朝明、马洁、田洁、汤新逸、芮棵、马斌、杨珺、张悦、王运刚
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中文摘要
髓源性抑制细胞(MDSCs)是重要的免疫抑制细胞,但其在自身免疫性疾病中的作用存在争议。我们发现MDSCs在小鼠胶原诱导性关节炎(CIA)早期具有保护作用,而在疾病高峰期治疗效果不明显。Exosomes是细胞主动分泌到胞外的一种膜性囊泡,可以调控受体细胞发挥重要的信息传递作用,且性质稳定。我们发现来源于粒系MDSCs的exosomes(G-MDSCs-Ex)可有效治疗不同时期CIA,G-MDSCs-Ex在体外可抑制T细胞增殖,促进Treg细胞分化,抑制Th17细胞分化。由于MDSCs存在异质性,我们将研究不同来源、不同亚群MDSCs-Ex对CIA的治疗效果,选择效果最好的MDSCs-Ex;筛选鉴定MDSCs-Ex中功能性miRNA、mRNA和蛋白分子,验证其功能,并研究其作用机制;利用基因工程技术制备过量表达功能性分子的MDSCs-Ex,观察是否具有更好的疗效。本研究将为CIA提供新疗法。
英文摘要
Myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) are a phenotypically heterogeneous cell population that includes myeloid progenitor cells and immature myeloid cells. MDSCs are able to suppress T cells responses and play an essential role in immunosuppression. MDSCs accumulated in autoimmune diseases, but the roles of MDSCs in autoimmune diseases remain controversial. We found that MDSCs could suppress the onset of murine collagen-induced arthritis (CIA), whereas these cells couldn't reduce severity of established arthritis. Exosomes are small membrane-bound vesicles (30-100nm) that are secreted in extracellular medium by hemopoietic and nonhemopoietic cells. Exosomes deliver bioactive molecules including proteins and RNAs to the target cells by interacting with cell surface receptors or fusing with plasma membrane, they are unable to change their phenotypes following purification and are very stable. In the preliminary experiment, we found that G-MDSCs-derived exosomes (G-MDSCs-Ex) were able suppress the onset of CIA as well as reduce severity of established arthritis. In vitro, G-MDSCs-Ex inhibited the proliferation of CD4+T cells and their differentiation into Th17 cells, but they contribute to the generation of Treg cells. In this study, we will clarify that different subsets and sources of MDSCs-Ex play roles in murine CIA model. The functionally active molecules (including miRNA, mRNA and proteins) of MDSCs will be identified. We will examine the immunosuppressive effects of exosomes from MDSCs modified to overexpress functionally active molecules in murine CIA model. MDSCs-derived exosomes may represent a novel, cell-free therapy for the treatment of collagen-induced arthritis.
类风湿关节炎(RA) 是一种慢性致残性疾病,目前仍缺乏有效治疗手段,需要寻找新的、更为有效的治疗方法。髓源性抑制细胞(MDSCs)是一群具有免疫抑制功能的未成熟髓系细胞,可分为G-MDSC和M-MDSC两个主要亚群,文献报道MDSCs 在自身免疫性疾病中的治疗作用并不明确,极易受到组织微环境的影响。Exosomes 是细胞分泌的膜性囊泡,可介导细胞间信息交流,性质稳定,具有较好的应用前景。我们制备不同亚群MDSC来源的exosomes,并进行性质鉴定。将MDSC不同亚群来源exosomes注射胶原诱导性关节炎(CIA)模型小鼠体内,结果发现G-MDSC来源exosomes可明显减缓CIA小鼠病程,减轻炎症反应,而M-MDSC来源exosomes并不具有这种作用;G-MDSC来源exosomes处理后,可明显降低小鼠体内Th1和Th17细胞比例。在体外,G-MDSC来源exosomes可抑制CD4+T 细胞增殖,以及Th1和Th17细胞的分化。通过芯片筛选和后续验证,发现G-MDSC来源exosomes包含多种microRNA,其中miR-93-5p可抑制 Th17细胞分化,miR-29a-3p可以抑制Th1细胞的分化。将携带miR-93-5p或(和)miR-29a-3p 外源性mimics的exosomes处理CIA小鼠,结果显示单独携带miR-93-5p或miR-29a-3p mimics的exosomes具有明显的抑制作用,携带miR-93-5p和miR-29a-3p mimics的exosomes的作用最为显著。将miR-29a-3p和miR-93-5p的mimics转染到人MDSC ,然后制备exosomes,体外结果显示携带miR-29a-sp和miR-93-5p的人MDSC-exosomes可以抑制人Th1和Th17细胞的分化。我们的研究还发现,G-MDSC来源exosomes处理CIA小鼠后,其体内Breg细胞比例升高升高,体外G-MDSC来源exosomes促进Breg细胞比例出现升高,并可能与促进细胞中GSK-3β、CREB磷酸化水平有关。此外,我们还发现G-MDSC来源exosomes可抑制小鼠炎性肠病(IBD),其作用与exosomes携带的Arg-1抑制Th1细胞有关。我们的研究结果为自身免疫性疾病的治疗提供了新的方法。
期刊论文列表
专著列表
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MicroRNA-9 Regulates the Differentiation and Function of Myeloid-Derived Suppressor Cells via Targeting Runx1
MicroRNA-9通过靶向Runx1调节骨髓源性抑制细胞的分化和功能
DOI:10.4049/jimmunol.1500209
发表时间:2015-08-01
期刊:JOURNAL OF IMMUNOLOGY
影响因子:4.4
作者:Tian, Jie;Rui, Ke;Wang, Shengjun
通讯作者:Wang, Shengjun
Correlation Between the Expression of MicroRNA-301a-3p and the Proportion of Th17 Cells in Patients with Rheumatoid Arthritis
类风湿关节炎患者MicroRNA-301a-3p表达与Th17细胞比例的相关性
DOI:10.1007/s10753-016-0304-8
发表时间:2016-04-01
期刊:INFLAMMATION
影响因子:5.1
作者:Tang, Xinyi;Yin, Kai;Wang, Shengjun
通讯作者:Wang, Shengjun
Olfactory ecto-mesenchymal stem cells possess immunoregulatory function and suppress autoimmune arthritis
嗅外间充质干细胞具有免疫调节功能并抑制自身免疫性关节炎
DOI:10.1038/cmi.2015.82
发表时间:2016-05-01
期刊:CELLULAR & MOLECULAR IMMUNOLOGY
影响因子:24.1
作者:Rui, Ke;Zhang, Zhijiang;Wang, Shengjun
通讯作者:Wang, Shengjun
Long non-coding RNAs in the regulation of myeloid cells.
长链非编码RNA在骨髓细胞调控中的作用
DOI:10.1186/s13045-016-0333-7
发表时间:2016-09-29
期刊:Journal of hematology & oncology
影响因子:28.5
作者:Tian X;Tian J;Tang X;Ma J;Wang S
通讯作者:Wang S
Exosomes released by granulocytic myeloid-derived suppressor cells attenuate DSS-induced colitis in mice.
粒细胞骨髓源性抑制细胞释放的外泌体可减轻 DSS 诱导的小鼠结肠炎
DOI:10.18632/oncotarget.7324
发表时间:2016-03-29
期刊:Oncotarget
影响因子:--
作者:Wang Y;Tian J;Tang X;Rui K;Tian X;Ma J;Ma B;Xu H;Lu L;Wang S
通讯作者:Wang S
Tfh细胞来源Netrin-1通过调控B细胞应答参与小鼠胶原诱导性关节炎的机制研究
- 批准号:--
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:51万元
- 批准年份:2022
- 负责人:王胜军
- 依托单位:
m6A甲基化调控胶原诱导性关节炎小鼠MDSC功能变化的机制研究
- 批准号:82071835
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:52万元
- 批准年份:2020
- 负责人:王胜军
- 依托单位:
Tfh细胞来源exosomes调控B细胞的机制及其在小鼠胶原诱导性关节炎发病中的作用
- 批准号:81771759
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:55.0万元
- 批准年份:2017
- 负责人:王胜军
- 依托单位:
beta-葡聚糖促进髓源性抑制细胞分化作用及其机制研究
- 批准号:31170849
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:60.0万元
- 批准年份:2011
- 负责人:王胜军
- 依托单位:
GITRL在小鼠胶原诱导性关节炎发生中的作用及其机制研究
- 批准号:81072453
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:30.0万元
- 批准年份:2010
- 负责人:王胜军
- 依托单位:
瘦素诱导Th17细胞分化的分子机制及在EAT疾病发生中的作用
- 批准号:30871193
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:32.0万元
- 批准年份:2008
- 负责人:王胜军
- 依托单位:
基因修饰DC诱导调节性T细胞及对EAT治疗作用的研究
- 批准号:30300169
- 项目类别:青年科学基金项目
- 资助金额:20.0万元
- 批准年份:2003
- 负责人:王胜军
- 依托单位:
国内基金
海外基金
