Raf-1激酶抑制蛋白RKIP/PEBP1在抗病毒天然免疫中的调控作用及分子机制

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    31570864
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    80.0万
  • 负责人：
    王晓健
  • 依托单位：
    浙江大学
  • 学科分类：
    C0806.感染与非感染性炎症
  • 结题年份：
    2019
  • 批准年份：
    2015
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2016-01-01 至2019-12-31

项目摘要

Understanding the interaction of virus invading and the host innate immune response and the mechanism underlined the virus escaping host innate antivirus immunity is very important to explore the novel anti-infection medicine. We had identified VSV induced the Raf kinase inhibitor RKIP/PEBP1 dephosphorylation at Ser 109 in peritoneal macrophage by phosphoproteomics approach. Our preliminary research showed that RKIP promotes VSV-induced production of type I interferon and inhibits VSV replication in macrophage. RKIP S109A mutant in which 109 serine was mutated into alanine to mimic nonphosphorylation lose the anti-virus function. These results indicate RKIP and RKIP 109 phosphorylation play important role in anti-virus innate immunity, Using the RKIP knockout mice, we will further explore the role of RKIP and RKIP 109 phosphorylation in the anti-virus immune response and related molecular mechanisms. Also, we will work on the mechanisms and physiological/pathological significance involved in the phosphoryaltion /dephosphorylation of RKIP Serine 109 induced by virus infection. All these information will help to clarify the physiological and pathological function of RKIP and provide novel regulatory mechanisms for anti-viral immune response and may provide new targets for the treatment of virus infection.
深入理解病毒侵染与宿主天然免疫应答的相互调控与病毒逃逸机制是开发新型、高效抗感染药物的重要基础。我们通过质谱分析等技术鉴定到病毒感染的巨噬细胞中，Raf激酶抑制蛋白RKIP/PEBP1的109位丝氨酸发生去磷酸化。初步实验显示RKIP促进VSV病毒诱导的I型干扰素的产生从而抑制病毒的复制，而RKIP S109A（Ser突变成Ala模拟去磷酸化）则失去上述功能。提示RKIP及其109位丝氨酸的磷酸化在抗病毒固有免疫中发挥重要的作用。本项目将利用RKIP敲除小鼠、基因转染、RNA沉默等技术明确RKIP及RKIP109 磷酸化对抗病毒固有免疫反应中的调控作用及分子机制，同时探讨病毒调控RKIP S109磷酸化/去磷酸化的作用机制和生理、病理意义。本项目地完成可进一步丰富RKIP分子的生理功能，并提出新的抗病毒调控分子/调控位点，为寻找抗病毒感染分子靶标提供理论依据。

结项摘要

病毒感染是威胁人类健康和生存最危险的因素之一，其不断变异的特性以及新型未知病毒的出现是现代医学和生命科学所面临的巨大挑战。我们研究发现RAF激酶抑制蛋白RKIP正向调控抗病毒天然免疫反应。干扰或者敲除小鼠巨噬细胞中RKIP的表达，显著抑制了病毒感染引起的I型干扰素的产生。小鼠巨噬细胞株中过表达RKIP则促进了病毒感染诱导的I型干扰的产生。RKIP基因敲除小鼠血清中的I型干扰素的产生明显降低，肝脏、脾脏和肺脏组织中VSV的复制率和滴度较对照组小鼠显著增加。机制研究发现在病毒感染的情况下，RKIP分子通过靶向作用于TBK1分子，促进TBK1的自身磷酸化，进而促进下游I性干扰素的产生,发挥抗病毒功能。进一步研究发现RKIP促进TBK1活化和抗病毒的功能依赖于自身丝氨酸109的磷酸化。TBK1分子磷酸化 RKIP丝氨酸109位点，当RKIP的丝氨酸109位点磷酸化后，磷酸化状态的RKIP与TBK1的结合增强,进一步促进了TBK1的活化,诱导 I型干扰的产生,发挥抗病毒功能。我们的研究结果首次揭示了TBK1与RKIP之间存在的正反馈调节效应，为深入了解抗病毒反应的分子机制提供了新的思路。此外，我们的研究发现了RKIP分子正向调控机体抗病毒天然免疫反应的新功能，为RKIP分子在病毒感染性疾病中的应用提供实验依据，为我们深入了解RKIP生物学功能提供新思路，并提出了一种新的机体抵抗病毒感染，防止病毒免疫逃逸的新机制.

项目成果

期刊论文数量（7）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
NDR2 promotes the antiviral immune response via facilitating TRIM25-mediated RIG-I activation in macrophages
NDR2 通过促进巨噬细胞中 TRIM25 介导的 RIG-I 激活来促进抗病毒免疫反应
  • DOI：
    10.1126/sciadv.aav0163
  • 发表时间：
    2019-02-01
  • 期刊：
    SCIENCE ADVANCES
  • 影响因子：
    13.6
  • 作者：
    Liu, Zhiyong;Wu, Cheng;Wang, Xiaojian
  • 通讯作者：
    Wang, Xiaojian
RKIP mediates autoimmune inflammation by positively regulating IL-17R signaling
RKIP 通过正向调节 IL-17R 信号传导介导自身免疫炎症
  • DOI：
    10.15252/embr.201744951
  • 发表时间：
    2018-06-01
  • 期刊：
    EMBO REPORTS
  • 影响因子：
    7.7
  • 作者：
    Lin, Wenlong;Wang, Ning;Wang, Xiaojian
  • 通讯作者：
    Wang, Xiaojian
Raf kinase inhibitor protein negatively regulates FcεRI-mediated mast cell activation and allergic response
Raf 激酶抑制剂蛋白负向调节 FcγRI 介导的肥大细胞活化和过敏反应。
  • DOI：
    10.1073/pnas.1805474115
  • 发表时间：
    2018-10-16
  • 期刊：
    PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA
  • 影响因子：
    11.1
  • 作者：
    Lin, Wenlong;Su, Fasheng;Wang, Xiaojian
  • 通讯作者：
    Wang, Xiaojian
RKIP and TBK1 form a positive feedback loop to promote type I interferon production in innateimmunity
RKIP 和 TBK1 形成正反馈环，促进先天免疫中 I 型干扰素的产生
  • DOI：
    10.15252/embj.201694060
  • 发表时间：
    2016-12-01
  • 期刊：
    EMBO JOURNAL
  • 影响因子：
    11.4
  • 作者：
    Gu, Meidi;Liu, Zhiyong;Wang, Xiaojian
  • 通讯作者：
    Wang, Xiaojian
Downregulated NDR1 protein kinase inhibits innate immune response by initiating an miR146a-STAT1 feedback loop.
下调的 NDR1 蛋白激酶通过启动 miR146a-STAT1 反馈环来抑制先天免疫反应
  • DOI：
    10.1038/s41467-018-05176-7
  • 发表时间：
    2018-07-17
  • 期刊：
    Nature communications
  • 影响因子：
    16.6
  • 作者：
    Liu Z;Qin Q;Wu C;Li H;Shou J;Yang Y;Gu M;Ma C;Lin W;Zou Y;Zhang Y;Ma F;Sun J;Wang X
  • 通讯作者：
    Wang X

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  • 作者：
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  • 通讯作者：
    刘丰强

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AI项目解读示例

课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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