microRNA-33在代谢综合征相关HDL异常中的作用及机制探讨

背景：代谢综合征（metabolic syndrome，MS）患者高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）降低是动脉粥样硬化的危险因素，且其总是与甘油三酯（TG）升高相伴而行，而小鼠代谢综合征模型中无类似人体 HDL-C 降低的改变，这些现象仍无明确解释。而近来发现HDL的主要成分ApoA-I具有抗肥胖作用，其机制不清；终末期肾脏病（ESRD）亦是动脉粥样硬化的危险因素，使人们好奇ESRD患者HDL介导的胆固醇流出功能的变化。.目的：探讨MS患者HDL-C降低和ApoA-I抗肥胖作用的发生机制及HDL介导的胆固醇流出功能在ESRD患者的变化。.方法、结果：（1）用代谢综合征相关因素干预肝细胞，检测SREBP-1c和miR-33b及HDL生成的关键蛋白ABCA1的表达。结果显示高浓度胰岛素可以上调肝细胞中SREBP-1c和miR-33b的表达，而脂肪细胞与肝细胞共培养、IL-6及抵抗素刺激肝细胞可下调ABCA1但不影响SREBP-1c和miR-33b的表达。（2）ApoA-I干预不同分化状态脂肪细胞观察其线粒体、细胞分化、棕色脂肪特征及自噬相关基因的表达。结果发现ApoA-I使脂肪细胞获得棕色脂肪细胞的形态、TG代谢和基因表达特征，降低分化过程中细胞内甘油三酯的聚集、抑制自噬活性的增加，促进其UCP1的表达，增加线粒体数目，且其作用不依赖于mTORC1信号通路。（3）观察健康对照组与终末期肾脏病（ESRD）患者的胆固醇流出功能和颈动脉内膜中层厚度（CIMT），结果显示：ESRD患者血清HDL介导的胆固醇流出功能明显受损；且它是以CIMT增加为动脉粥样硬化表现的独立预测因子；血液透析对ESRD患者HDL的胆固醇流出功能可能无明显影响。.结论：1、高浓度胰岛素降低肝细胞HDL形成，并上调人原代肝细胞中SREBP-1c和miR-33b的表达；脂肪细胞与肝细胞共培养、IL-6及抵抗素降低肝细胞HDL形成但不影响SREBP-1c和miR-33b的表达。2、ApoA-I通过使分化中的脂肪细胞棕色化并抑制其自噬活性、增加线粒体数目发挥抗肥胖作用，且这些作用不依赖于mTORC1信号通路。3、ESRD患者血清HDL介导的胆固醇流出功能明显受损，且是以CIMT增加为动脉粥样硬化表现的独立预测因子。. 本研究开拓了对HDL及其功能的认识，为更好地理解及防治动脉粥样硬化提供新的线索。