本项目以磷酸二酯酶4D（PDE4D）亚型为核心，采用基因敲减、过表达等多层次研究，阐明了PDE4D及其长型剪接变体（PDE4D4和PDE4D5）与抑郁-认知行为的密切关系及其分子细胞调控机制，系统证实了PDE4D长型剪接变体作为新型抗抑郁药潜在靶标的重要价值（其中包括它对抑郁症发生中关键环节的调节机制）。研究发现，PDE4D及其长型剪接变体在海马神经元再生和长时记忆行为中发挥了关键的作用，该作用由cAMP-CREB通路所介导。在PDE4D的11个剪接变体中，位于海马和前额皮层长型剪接变体，尤其是D4和D5，在介导cAMP-CREB通路、神经可塑性调节以及抗抑郁、促认知行为中发挥了关键作用，并且敲减D4和D5在保持效应的同时并不引起恶心呕吐副作用。进一步采用过表达研究发现，PDE4D5在认知-抑郁行为调解中可能具有更重要调控作用。本研究除了按计划完成PDE4D和抑郁关系的研究外，还补充研究了它们与抑郁相关的认知功能障碍的关系，从而使研究更丰满，更具有现实意义。在Br J Pharmacol（IF=5.1）等国内外核心期刊发表论文12篇，相关研究结果的其他SCI文章正在投稿中，获得军队科技进步二等奖一项，获国内学术会议优秀论文奖3次，培养研究生和博士后5名。本项目按计划圆满完成，取得系列新的发现，并为基于PDE4D的亚型选择性非单胺能强效低毒候选新药研究奠定了基础。